Håndtering af kløe ved kronisk leversygdom

Abstrakt

Baggrund. Der er fortsat usikkerhed om den ideelle behandling af kløe ved kronisk leversygdom. Formålet med denne undersøgelse var at samle de nyeste oplysninger om den evidensbaserede behandling af kløe ved kronisk leversygdom. Metodologi. En litteratursøgning efter kløe ved kronisk leversygdom blev udført ved hjælp af Pubmed- og Embase-databasesystemer under anvendelse af MeSH-udtrykkene “kløe”, “kronisk leversygdom”, “kolestatisk leversygdom” og “behandling.” Resultater. Den nuværende forståelse af paturysfysiologi af kløe er beskrevet ud over detaljeret forskning i moderne behandlingsmuligheder for tilstanden. Disse medicinske behandlinger spænder fra galdesalte, rifampicin og opioidreceptorantagonister til antihistaminer. Konklusion. Pruritusbyrden hos patienter med leversygdomme vedvarer, og selvom det er et almindeligt symptom, kan det være svært at klare. I de senere år har der været større undersøgelse af etiologien og behandlingen af tilstanden. Ikke desto mindre forbliver kløe dårligt forstået, og mange patienter lider fortsat og gentager behovet for yderligere forskning for at forbedre vores forståelse af etiologien og behandlingen af tilstanden.

1. Introduktion

Kløe eller kløe er et almindeligt symptom set i en række sygdomme. Det er en ubehagelig fornemmelse af irritation af huden. Pruritus kan yderligere klassificeres som lokaliseret eller generaliseret afhængigt af det berørte område og akut eller kronisk afhængigt af symptomets varighed. Kronisk kløe defineres som tilstedeværelse af kløe i mere end 6 uger. Pruritus associeret med leversygdom er blevet beskrevet godt så tidligt som i 2. århundrede f.Kr., da den græske læge Aretaeus Cappadocian observerede en sammenhæng mellem pruritus og gulsot. Kløe er et almindeligt klinisk træk set i de fleste leversygdomme, men især ofte i kolestatisk leversygdom. Kolestatisk leversygdom kan klassificeres yderligere i intra- og ekstrahepatisk sygdom. Kronisk kløe ses hyppigere i intrahepatisk kolestatisk sygdom, såsom primær galde cirrose (PBC), intrahepatisk kolestase under graviditet, kronisk hepatitis B og C, familiær intrahepatisk kolestase og Alagille syndrom. Pruritus ses imidlertid også i ekstrahepatiske kolestatiske leversygdomme såsom primær skleroserende cholangitis (PSC) og kræft i hovedet af bugspytkirtlen.

Pruritus bidrager med en stor symptomatisk byrde for dem, der lider af leversygdomme. En nylig undersøgelse rapporterede, at pruritus forekommer hos 69% af PBC-syge, og for 75% af disse patienter var pruritus til stede før diagnosen PBC, hvilket muligvis antydede pruritus som et diagnostisk kriterium. Kløe i PBC kan være meget svækkende, da ca. 65% af PBC-syge rapporterer om, at kløe forekommer især om natten og dermed påvirker søvn. Hos nogle PBC-patienter er kløe værre efter måltider og præmenstruelt. Kolestase, kløe og gulsot er de vigtigste kliniske træk ved progressiv familiær intrahepatisk kolestase. Desuden klager 15–31% af patienter med hepatitis C over kronisk kløe. I alle disse tilfælde har kløe i kronisk leversygdom tendens til at være generaliseret, kronisk, intermitterende og af varierende sværhedsgrad. Det påvirker patientens livskvalitet negativt ved ofte at forstyrre søvn, deres daglige aktiviteter og personlige forhold. I ekstreme tilfælde kan det også føre til depression og endda selvmordstilsyn. På grund af den subjektive karakter af kløe er der en ekstra vanskelighed med at bestemme dens sværhedsgrad og at behandle den. På grund af ufuldstændigt forstået etiologi og forskellige forskellige behandlinger, der er tilgængelige for kløe, er der stadig tvetydighed med hensyn til den ideelle tilgang til behandlingen af denne tilstand. På baggrund af dette havde denne gennemgang til formål at samle al offentliggjort litteratur om patofysiologi og håndtering af kløe i kronisk leversygdom for at løse dette problem.

2. Metodologi

En litteratursøgning efter kløe i kronisk leversygdom blev udført ved hjælp af Pubmed- og Embase-databasesystemer ved hjælp af MeSH-udtrykkene “kløe”, “kronisk leversygdom”, “kolestatisk leversygdom” og “behandling.” Dette er opsummeret i supplerende figur 1 i Supplerende materiale tilgængeligt online på http://dx.doi.org/10.1155/2015/295891.

2.1. Kriterier for støtteberettigelse

Alle prospektive og retrospektive undersøgelser, der rekrutterede patienter i alle aldre og identificerede kløe gennem klinisk vurdering, blev valgt. Relevante undersøgelser var nødvendige for at have en langsgående opfølgning på mindst 24 timers varighed og rapportere om patofysiologi, behandling eller resultater. Papirer var begrænset til patienter med kronisk leversygdom alene.

2.2. Informationskilder og søgestrategi

I januar 2014 blev der foretaget en systematisk søgning med PubMed / Medline og OVID-søgemaskiner.Den indledende søgning blev foretaget ved hjælp af MESH-søgning efter “kløe” og “leversygdom” og nøglesætninger som angivet i supplerende figur 1. At indfange den nyeste litteratur inden for området og sikre, at vores analyse var baseret på nutidige datasæt, tiden periode med litteratursøgning var begrænset til de sidste 20 år (januar 1994 – januar 2014). Resultaterne af papirer med fokus på ledelse var begrænset til papirer med fokus på menneskelige emner og på engelsk.

2.3. Undersøgelsesvalg

Abstrakterne blev screenet, og relevante artikler, der opfyldte ovenstående kriterier, blev valgt. Søgninger blev udført af forfatterne, der uafhængigt tjekkede titler og abstrakter i forhold til kriterierne for berettigelse og efterfølgende opnåede fuldtekstversioner af alle potentielt relevante papirer, som derefter blev overvejet yderligere for endelig inkludering.

3. Resultater

3.1. Patofysiologi

Den nøjagtige patogenese af kløe ved kronisk leversygdom er ukendt; der er imidlertid foreslået adskillige hypoteser. Pruritus induceret af visse stoffer kendt som pruritogener er en af de implicerede teorier. Flere pruritogener er blevet identificeret gennem årene. “Galdesalte-teorien” foreslår galdesalte som kløe. Kolestatisk leversygdom øger niveauet af galdesalt, som akkumuleres under huden og forårsager kløe. Denne teori understøttes yderligere af undersøgelser, der viser, at indtagelse af galdesalt hos kolestatiske patienter forværrer kløe og intradermal injektion. af galdesalte forårsager kløe hos raske personer. Når galden fjernes gennem nasobiliær dræning eller delvis ekstern galdeomlægning hos en kolestatisk patient, reduceres kløe signifikant. Der er dog stadig ingen etableret sammenhæng mellem galdesaltkoncentrationen og sværhedsgraden af kløe Derudover oplever ikke alle kolestatiske patienter med forhøjede niveauer af galdesalte kløe, og desuden forekommer kløe også hos patienter med normale niveauer af galdesalte.

Histamin er også en af de stærkeste kandidater som et kløe i kolestatisk kløe. Hævede histaminniveauer findes hos patienter med kolestatisk kløe; howev er, igen er der ingen sammenhæng mellem histaminkoncentrationer og sværhedsgraden af kløe, og antihistaminer er ofte ineffektive til behandling af kløe i denne indstilling. Opioider, serotonin og kvindelige kønshormoner er alle blevet impliceret i kløeets etiologi. Øgede niveauer af endogene opioider rapporteres ved kronisk leversygdom, og behandling med en opioidantagonist er vist at reducere kløe. Serotonin antages at inducere kløe ved at ændre kløeopfattelsen, og serotonin-genoptagelsesinhibitorer, såsom sertralin, har rapporteret at være effektive til at håndtere kløe.

Hormonindflydelse på kvinder på kolestatisk kløe ses i forskellige leversygdomme. Den intrahepatiske kolestatiske kløe af graviditeten er selvbegrænsende og forsvinder ofte efter graviditet. Derudover kan symptomer på allerede eksisterende primær biliær cirrose og primær skleroserende cholangitis kvindelige patienter undertiden forværres under graviditet, når der er hævede kvindelige kønshormoner. Generelt er øget kløeoplevelse tydelig under graviditet og hos kvinder, der tager hormonerstatningsterapi.

Nylig forskning på kolestatisk kløe har identificeret et andet kløe kaldet lysophosphatidic acid (LPA). Lysophosphatidsyre er et phospholipid, der påvirker en række cellulære funktioner. Autotaxin (ATX) er et enzym, der spalter lysophospholipase for at danne LPA. Både LPA og autotaxin niveauer hæves hos patienter med kolestatisk kløe. Derudover afslører undersøgelser af mus, at intradermale injektioner af LPA producerer en dosisafhængig induktion af kløe. Pregnane X-receptor (PXR), som er en nuklear steroidreceptor, menes at have en vital rolle i ATX-syntese; mekanismen er dog stadig uklar. In vitro-undersøgelser har vist, at PXR-agonisten rifampicin reducerer ATX-syntese og dermed reducerer kløe.

Med hensyn til transduktion af kløe-sensation er der to hovedteorier. Den første er intensitetsteorien, der foreslår, at de samme neuronveje bærer både kløe og smerte stimuli. Som et resultat giver en svagere stimulus en kløeopfattelse, og en øget stimulus giver opfattelsen af smerte. Den anden er specificitetsteorien, som antyder, at en anden gruppe af nerver bærer kløe og smerteopfattelse separat, og faktorer som genetik, diæt og miljø kan være ansvarlige for varierende følsomhed for kløe mellem individer.

3.2. Håndtering af kløe

Der har været en overflod af arbejde med at undersøge mulige behandlingsmuligheder for kløe i forbindelse med kronisk leversygdom. Disse medicinske behandlinger spænder fra galdesalte, rifampicin og andopioidreceptorantagonister til antihistaminer.Derudover kan ikke-farmakologisk behandling såsom hudfugtighedscreme, undgåelse af hudirriterende stoffer og undgåelse af varme omgivelser også vise sig at være meget gavnlig til at reducere kløe.

Galdesaltharpikser såsom cholestyramin er normalt den første liniebehandling for kløe i kolestatisk sygdom. Flere undersøgelser har vist effektiviteten af galdesaltharpikser til symptomkontrol af kløe. Cholestyramin er en effektiv medicin med minimale bivirkninger, som inkluderer mave-tarmkanal, ubehagelig smag og sjældent fedtabsorption. Ursodeoxycholsyre (UDCA) er en af de galdesyrer, som har vist sig at forbedre gulsot, forbedre ascites og forbedre leverfunktionen i primær galde cirrose, men har kun ringe fordel ved kløe. Det er dog meget effektivt til intrahepatisk kolestase af graviditet (ICP), og derfor er UDCA i øjeblikket kun indiceret til behandling af ICP i lyset af en nylig randomiseret kontrolundersøgelse, der viste, at UDCA forbedrer kløe og er sikker at bruge under graviditet. Nyere forskning har undersøgt farnesoid X-nukleare receptorer til opretholdelse af homeostase i galdesyresyntese, og farsenoid X-receptoragonister kan vise sig at være en kommende behandlingsmulighed for PBC.

Rifampicin er en anden effektiv behandlingsmulighed for kolestatisk kløe, især i kløe ildfast til terapi og ved ondartet kolestase. En nylig metaanalyse af randomiserede kontrollerede forsøg fremhævede sikkerheden af rifampicin ved behandling af kolestatisk kløe. Imidlertid er der stadig behov for regelmæssig blodprøveovervågning for patienter i rifampicinbehandling på grund af risikoen for levertoksicitet. μ-opioidreceptorantagonister såsom naloxon eller naltrexon er også vist sig at være effektive til behandling af kolestatisk kløe. Imidlertid er opiatudtagningsreaktion en af de almindelige bivirkninger, og denne behandlingsmulighed bør derfor undgås hos patienter med stofmisbrugsproblemer. Det bør også undgås hos patienter med akut hepatitis og leversvigt. I et placebokontrolleret forsøg viste selektiv serotoninoptagelsesinhibitor sertralin sig at være mere effektiv end placebogruppen til at kontrollere kløe.

I modsætning til den etablerede doktrin har en nylig gennemgang vist, at topiske antihistaminer ikke er særlig positive effektiv til behandling af kløe. Der er stadig nye nye terapeutiske muligheder for behandling af kløe til patienter, der forbliver ildfaste til de ovennævnte behandlinger. Selv om der er behov for yderligere beviser for yderligere at teste deres effektivitet. Albumindialyse ved hjælp af molekylært adsorberende recirkulationssystem er en af dem. En multicentrisk analyse konkluderede, at dialysen var signifikant effektiv til kløehåndtering. Ligeledes foreslås plasmaferese som en behandlingsmulighed for primær biliær cirrose hos gravid kvinde.

Der er adskillige andre potentielt nyttige midler til behandling af kronisk leversygdom-associeret kløe, men til dato er kun begrænset til isoleret tilfælde rapporter og små serier og kan derfor ikke anbefales. Imidlertid diskuteres disse her for fuldstændighed og inkluderer thalidomid, ondansetron, phenobarbital og stanozolol. Thalidomid er et eksempel på et primært antipruritisk middel, som har vist løfte ved primær galde sklerose. Dets bivirkninger kan omfatte betydelig døsighed, hvilket tyder på en central depressiv mekanisme, der ligger til grund for dens handling. Ondansetron er en serotonin 5-HT3-receptor undertype antagonist, der er effektiv til behandling af kvalme og opkastning. Selvom det normalt tolereres godt med få bivirkninger, er der kun anekdotisk bevis, der understøtter dets anvendelse i kløe fra kronisk leversygdom, og undersøgelser har givet blandede resultater. Tilsvarende er phenobarbital eller phenobarbiton et langtidsvirkende barbiturat og er også blevet undersøgt for at reducere kløe ved kronisk leversygdom; dog ser det heller ikke ud til at have en klar gavnlig virkning. Stanozolol er et syntetisk anabolt steroid afledt af dihydrotestosteron. Selvom det lindrer kløe, forværres det også kolestase, og det kan derfor ikke anbefales.

4. Diskussion

Pruritus indvirkning på livskvaliteten for patienter, der lider af kronisk leversvigt, undervurderes ofte af læger. Selvom sværhedsgraden af kløe er variabel mellem patienter, kan det have betydelige konsekvenser for en patients mentale sundhed og psykiske velbefindende. Manglen på klinisk litteratur, der behandler kløe hos leverpatienter, viser manglen på fokuseret forskning om emnet og fremhæver igen lægeens vanskeligheder, når han konfronteres med behandlingsresistente patienter med kløe.

Den underliggende patofysiologi er uklar og sandsynligvis være et resultat af et antal indbyrdes forbundne komplekse veje med multifaktoriel etiologi.Den europæiske sammenslutning til undersøgelse af leveren (EASL) har fastlagt retningslinjer for den indledende kliniske vurdering, undersøgelse og håndtering af kløe i kolestatiske leversygdomme. Tilgangen til ledelse skal foregå trinvist med de enkle agenser, der er anført ovenfor, og derefter eskalere til mere eksperimentelle behandlinger i resistente tilfælde. En passende tilgang ville være at starte med UDCA og derefter kolestyramin efterfulgt af rifampicin og naltrexon, og hvis symptomerne vedvarer, kan dette efterfølges af terapier såsom sertralin. Eksperimentelle terapier såsom UVA / B lysterapi eller andre eksperimentelle lægemiddelterapier kan reserveres til tilfælde, der er resistente over for konventionel terapi.

Derfor er det klart, at der på grund af dårligt forstået patofysiologi ikke er nogen eneste ideel behandling til alle patienter med kronisk leversygdom, der lider af kløe. Selv om der er flere behandlingsmuligheder til rådighed, kan det kræve en prøve- og fejlproces for at finde den bedste behandling for hver patient for at opnå optimal symptomkontrol. Ikke desto mindre reagerer et lille antal syge på trods af tilgængelige behandlinger muligvis ikke på nogen terapi, og denne gruppe kan kræve levertransplantation, selv i fravær af leversvigt, for at behandle deres symptomer.

Denne anmeldelse var begrænset til offentliggjort litteratur på engelsk og begrænset til de kriterier, der er beskrevet i metodeafsnittet. På grund af heterogeniteten af de målte resultater i litteraturen og den brede opgave for denne gennemgang var en kvantitativ analyse ikke mulig. Ikke desto mindre er de generelle konklusioner fra den nuværende evidensbase præsenteret. Fremtiden for eksperimentel forskning inden for dette felt vil fokusere på nye midler til behandling af kløe; grundlæggende forskning i forståelse af den underliggende etiologi og signalering af kløe er dog altafgørende for farmakologisk fremskridt på dette område. Ikke desto mindre er der også et klart behov for fokuseret arbejde i fase III- og IV-undersøgelser, der sammenligner den kliniske effektivitet af etablerede stoffer og kombinationer deraf i forskellige etiologier af leversygdom og forskellige patientundergrupper for at styrke evidensbasen, hvorpå kliniske retningslinjer kan sættes .

5. Konklusion

byrden af kløe hos patienter med leversygdomme vedvarer, og selvom det er et almindeligt symptom, kan det være svært at håndtere. På trods af at der er en stor mængde forskning i etiologi og behandling af tilstanden, forbliver kløe dårligt forstået, og mange patienter lider fortsat. Hvad der er kendt er blevet præsenteret i denne gennemgang, men feltet kræver fortsat grundlæggende videnskabelig forskning for at hjælpe med at udvide vores viden om kløeets etiologi og mere klinisk forskning om behandlingsmuligheder for at hjælpe med at forbedre livskvaliteten for patienter med kronisk leversygdom. >

Etisk godkendelse

Etisk godkendelse var ikke påkrævet for dette arbejde.

Interessekonflikt

Forfatterne har ingen interessekonflikter.

Forfatteres bidrag

Angeline Bhalerao og Gurdeep S. Mannu bidrog lige meget.

Supplerende materialer