Del
Lipoprotein (a), eller Lp (a), er en karakteristisk partikel med to komponenter: en lipoproteinkerne, der ligner LDL sammen med en skal, der indeholder apolipoprotein (a) eller apo (a). Det er også karakteristisk for at være blevet kaldt en af de sidste grænser inden for lipidhåndtering – og med god grund. Forhøjede niveauer af Lp (a) i blodet skyldes primært genetiske variationer i LPA-genet, der koder for apo (a) og kan ikke sænkes af diæt, motion eller nuværende lipidsænkende terapier.
A dobbelt whammy
“Ved at kombinere de aterosklerotiske virkninger af LDL med de protrombotiske virkninger af apo (a), giver forhøjet Lp (a) i det væsentlige en dobbelt whammy af skadelige aterotrombotiske effekter til berørte individer,” forklarer Steven Nissen, MD , Chief Academic Officer for Cleveland Clinics Heart & Vascular Institute.
Disse virkninger manifesterer sig som en øget risiko – og ofte et accelereret forløb – af hjerte-kar-sygdomme, især for tidligt hjerteinfarkt (MI), venøs tromboembolisme og forkalkende aortastenose.
På trods af fremskridt med at reducere LDL-C i de sidste tre årtier er der stadig en delmængde af patienter, hvis LDL-C-niveauer ikke falde som forventet efter optimal behandling med statiner eller anden lipidsænkende medicin glasur. I nogle af disse tilfælde af såkaldt statinresistens er synderen et meget højt niveau af Lp (a), hvilket bidrager til de laboratoriemålede niveauer af LDL-C.
Omfang og omfang af risiko
Normale Lp (a) niveauer anses for at være mindre end 25 mg / dL med signifikant risiko for aterotrombotiske hændelser, der begynder i niveauer mellem 50 og 70 mg / dL og stiger derefter. Og den risiko er slet ikke sjælden: 64 millioner amerikanske beboere har et Lp (a) niveau på 60 mg / dL eller højere. Over 3 millioner har niveauer på 180 mg / dL eller mere, hvilket giver ekstremt høje risici.
På trods af sådanne udbredte og signifikante kliniske indsatser måles Lp (a) -niveauer sjældent i klinisk praksis, hovedsageligt fordi der er har hidtil ikke været nogen effektive Lp (a) -nedsættende farmakoterapier. Dette inkluderer statiner, som faktisk kan hæve Lp (a) -niveauerne let.
Dette fravær af terapier vil sandsynligvis snart ende, takket være en eller flere gendæmpningsmetoder til Lp (a) -reduktion nu under undersøgelse.
At tage en antisense-oligonukleotid-tilgang
Den tilgang, der er længst fremme, involverer antisense-oligonukleotid (ASO) -terapi og er fokus for et nystartet internationalt fase 3-forsøg med Cleveland Clinic som koordinerende center, Dr. Nissen som formand for studiet og Cleveland Clinic Co-Section Leder for forebyggende kardiologi, Leslie Cho, MD, som hovedforsker. binder sig til messenger-RNA, som efterfølgende nedbrydes, så meddelelsen om at producere apo (a) aldrig bliver transmitteret, ”forklarer Dr. Nissen (se figur).” Det er som om du slukker for LPA-genet, der er ansvarlig for forhøjet Lp ( a) niveauer. ”
Figur. Virkningsmekanisme for Lp (a) antisense-terapi. Antisense-oligonukleotidet (ASO) er en DNA-lignende streng, der kombineres med messenger-RNAet, der er ansvarlig for produktion af apolipoprotein (a) eller Apo (a). Komplekset af Apo (a) og ASO nedbrydes efterfølgende af RNases. I fravær af Apo (a) kan Lp (a) -partiklen ikke samles, og cirkulationsniveauer falder med op til 80%.
Han bemærker, at den specialiserede ASO-terapi, kendt som APO (a) -LRx er konjugeret med N-acetyl-galactosamin (GalNAc3), en effektiv ligand til asialoglycoproteinreceptoren på overfladen af hepatocytter. “Denne tilgang hjælper terapien med at ophobes i leveren, så den ikke ligger meget i kredsløbet, hvilket minimerer potentielle bivirkninger,” siger han.
Konjugering med GalNAc3 øgede terapiens styrke op til 30- fold den fra forældrenes ASO, hvilket giver meget lavere dosering og forbedret tolerabilitet. I nyligt offentliggjorte fase 2-forsøgsdata hos 286 patienter (N Engl J Med. 2020; 382: 244-255), 20 mg APO (a) -LRx en gang ugentligt reducerede plasma Lp (a) niveauer med et gennemsnit på 80% uden bemærkelsesværdige sikkerhedsproblemer.
Et fire-årigt klinisk resultatforsøg
Det nye fase 3-forsøg, som Dr. Nissen er formand, kendt som Lp (a) HORIZON (NCT04043552), har til formål at definitivt vurdere effekten og sikkerheden af APO (a) -LRx blandt 7.680 patienter over hele verden. Deltagerne vil have etableret koronararteriesygdom og falde i en af to Lp ( a) lag: ≥70 mg / dL og ≥90 mg / dL.De vil modtage optimal baggrundsbehandling inklusive statiner og randomiseres til fire års behandling med enten placebo eller APO (a) -LRx 80 mg ved subkutan injektion en gang om måneden.
Lp (a) HORIZON er et resultatforsøg, hvor den primære målestok er tid til første forekomst af det sammensatte endepunkt for kardiovaskulær død, ikke-dødelig MI, ikke-dødelig slagtilfælde eller presserende koronar revaskularisering, der kræver hospitalsindlæggelse. Resultaterne vil blive evalueret for begge lag af baseline Lp (a) niveauer (≥70 og ≥90 mg / dL). Undersøgelsens afslutning forventes i 2024.
“Dette er et forsøg med enorme folkesundhedsmæssige konsekvenser,” bemærker Dr. Nissen. “Reduktion af Lp (a) er faktisk en af de sidste grænser inden for lipidhåndtering. Vi er optimistiske, når denne undersøgelse kommer i gang. ”
Del
- antisense oligonukleotid dyslipidæmi lipoprotein (a) Lp (a)