23. juli 2018

Er Macrobid sikker i 1. trimester graviditet?

Baggrund: I 2011 offentliggjorde American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) en udvalgsudtalelse advarsel mod brugen af nitrofurantoin (Macrobid) i graviditetens første trimester på grund af den opfattede risiko for en øget frekvens af medfødte abnormiteter ved dets anvendelse (Udvalgets udtalelse 2017). Mens komitéen fortsatte med at anbefale, at nitrofurantoin blev brugt som et førstelinjemedium i andet og tredje trimester, erklærede de, at det kun skulle betragtes som passende i første trimester, når der ikke var andre egnede alternative antibiotika til rådighed. Mens denne anbefaling ser ud til at have været langsom til at trænge ind i akutmedicinsk samfund, har voksende bevidsthed ført til klinisk bange ved tilvejebringelsen af nitrofurantoin.

Klinisk spørgsmål: Skal nitrofurantoin anvendes til empirisk behandling af første trimester urinvejsinfektioner?

Litteraturoversigt:

Undersøgelse nr. 1: Crider, Cleves og Reefuis. Arch Pediatr Adolesc Med, 2009 (Citeret i ACOG-komitéens udtalelse)

• USA-baseret case control-undersøgelse ved hjælp af spørgeskemaer.
• Case- og control-mødre blev interviewet telefonisk på engelsk eller Spansk ved hjælp af et computerbaseret spørgeskema 6 uger til 24 måneder efter fødslen.
• Mødre spurgte, om de havde UTI på et hvilket som helst tidspunkt fra 1 måned før undfangelsen til slutningen af den tredje graviditetsmåned, og hvilket antibiotikum de fik ordineret.
  • Specifikke navne på antibiotika blev læst op for mødre for at hjælpe dem med at huske hvilke antibiotika de fik ordineret. Mødre måtte derefter huske timing og varighed, men ikke doseringsoplysninger.
• Ingen verifikation fra undersøgelsesforfattere af tidslinje eller nøjagtighed af patientgenkendelse.
• Mødre der ikke vidste, om de blev eksponeret eller var usikre på tidspunktet for eksponering, blev udelukket fra analysen.
• Deltagelsesfrekvensen var moderat, med 70,5% af tilfældene og 67,2% af kontrolmødrene.
• I alt 150 tilfælde af eksponering for nitrofurantoin.
• 66 analyser af fødselsdefektforeninger.
  • Nitrofurantoin forbundet med øget risiko for 4 fødselsdefekter: anophthalmia eller microphthalmos (ELLER 3,7; 95% CI, 1.1-12.2), hypoplastisk venstre hjertesyndrom (OR 4,2; 95% CI, 1,9-9,1), atrialseptumdefekter (OR 1,9; 95% CI, 1,1-3,4) og spaltet læbe med kløft i ganen (OR 2.1; 95% KI, 1,2-3,9)
  • Øget risiko for fødselsdefekter også identificeret med penicilliner (intercalary lemmermangel) og cephalosporiner (atriale septumdefekter), dog ingen øget hyppighed af fødselsdefekter identificeret med tetracyclinbrug. Bemærk: tetracycliner blev klassificeret som kategori D-positive tegn på human føtal risiko.
• Tag med hjem: Denne undersøgelse var mangelfuld af uforenelig tilbagekaldelsesforstyrrelse, inkluderede et relativt lille antal samlede eksponeringer af nitrofurantoin tilfælde. Det mangler ansigtsgyldighed i betragtning af at tetracycliner (et kendt teratogen) syntes at være forbundet med mindre bivirkninger end penicilliner eller cephalosporiner.

Undersøgelse nr. 2: Ailes, Gilboa, Gill et al. Fødselsdefektforskning, 2016 (Citeret i CDC-bulletin)

• USA-baseret case control-undersøgelse ved hjælp af spørgeskemaer.
• Case- og kontrolmødre blev interviewet telefonisk på engelsk eller spansk ved hjælp af et computerbaseret spørgeskema 6 uger til 24 måneder efter fødslen.
• Mødre spurgte, om de havde UTI på et hvilket som helst tidspunkt fra 3 måneder før undfangelsen til fødslen, og hvilket antibiotikum de fik ordineret.
• Ingen verifikation af undersøgelsesforfatterne af tidslinje eller nøjagtighed af patientgenkaldelse.
• Lav deltagelsesrate med 67% af mødre i tilfælde og 64% af mødre i kontrol.
• I alt 60 tilfælde eksponeringer over for nitrofurantoin.
• 22 analyserede fødselsdefektforeninger.
  • Ingen signifikant risikoforøgelse undtagen 1: øget risiko for orale spalter (ELLER 1,97; 95% CI, 1,10-3,53) , der forekom hos 37 patienter.
• Der blev ikke observeret nogen øget risiko blandt 21 andre kategorier, inklusive den orale spaltede undergruppe af spaltet gane og spaltede læber – kun når disse delmængder blev kombineret, svarede resultatet til den statistiske signifikans.
• Forfatterne bemærkede, at individuelle fødselsdefekter er sjældne, og at absolutte risici skulle føre til beslutninger om behandling.
• Tag med hjem: Dette var en ekstremt lille undersøgelse, ligeledes mangelfuld ved tilbagekaldelsesforstyrrelse.

Undersøgelse nr. 1 og undersøgelse nr. 2 er begge case-control undersøgelser, som generelt er et nyttigt undersøgelsesdesign til sjældne forekomster, eller når der er en lang ventetid mellem eksponering og sygdomsmanifestation (f.eksantibiotikaksponering i 1. trimester og efterfølgende udvikling af fødselsdefekter), men de er af natur udsat for selektions- og observationsforstyrrelser og er tilbøjelige til vanskelige at kontrollere forvekslinger (andre eksponeringer eller bidragydere, der kan tage højde for de observerede fødselsdefekter) . For eksempel kunne patienter i disse undersøgelser ikke huske detaljer om andre anvendte reseptfrie lægemidler – en potentielt stor forvirrer i tilfælde af almindelige OTC-lægemidler forbundet med fosterskader, såsom NSAIDer. Selvom patienter ofte er kontrolmatchede, er det desuden ikke muligt at afgøre, om fødselsdefekter er forbundet med eksponeringen (antibiotikum) eller den underliggende sygdom (urinvejsinfektion). Endelig tillader case-control undersøgelser ikke bestemmelse af incidensrater og kan ikke bestemme årsagsforhold mellem eksponering og resultat (kun associationer).

Undersøgelse nr. 3: Nordeng, Lupattelli, Romoren og Koren. Obstetrics and Gynecology, 2013.

• Norsk befolkningsbaseret kohortestudie.
• 180.120 samlede graviditeter blev analyseret inklusive 5.794 nitrofurantoineksponeringer (1.334 i første trimester).
  • Oplysninger om eksponering for antibiotika blev hentet fra den norske receptdatabase. Det blev antaget, at ethvert udleveret antibiotikum blev indtaget af patienten, og dette blev talt som eksponering for antibiotikumet.
• Patienter udsat for nitrofurantoin var “sygere” – mere tilbøjelige til at røg under graviditet og ikke tage folinsyre før og under graviditet sammenlignet med ikke-eksponerede kvinder i kontrolgruppen.
• Der var ingen sammenhæng med større misdannelser (ELLER 0,79; 95% CI 0,55-1,13) eller med en kardiovaskulær misdannelse (OR 0,95; 95% KI 0,55-1,64) blandt kvinder, der havde fået uddelt nitrofurantoin i første trimester sammenlignet med ikke-eksponerede kvinder i kontrolgruppen.
• Der var ingen sammenhæng mellem eksponering for nitrofurantoin-brug i første trimester og risikoen for nogen af de 11 foruddefinerede specifikke misdannelser.
  • Ingen af de 1.334 eksponeringer af nitrofurantoin i første trimester udviklede en oral kløft.
• Tag med hjem: I denne store undersøgelse på befolkningsniveau var nitrofurantoin ikke kun forbundet med en øget risiko for medfødte misdannelser udviklede ikke en enkelt eksponeret patient en oral kløft.

Undersøgelse nr. 4: Goldberg, Koren, Landau, et al. Klinisk farmakologi, 2013

• Israelsk befolkningsbaseret kohortestudie.
• 105.492 samlede graviditeter blev analyseret, inklusive 1.319 nitrofurantoineksponeringer i første trimester.
  • Information om fødselsdefekter og eksponering for nitrofurantoin opnået fra fire sammenkædede databaser inklusive HMO-registreringer (dækker 70% af distriktets befolkning) og det regionale hospital (udfører 98% af regionens leverancer).
• Der var ingen sammenhæng mellem eksponering for nitrofurantoinbrug i første trimester og risikoen for medfødte misdannelser.
  • Ingen af de 1.319 nitrofurantoineksponerede patienter udviklede en oral kløft.
• Tag med hjem: I endnu en større undersøgelse af befolkningsniveauet var nitrofurantoin igen ikke forbundet med en øget risiko for medfødte misdannelser, og ikke en enkelt eksponeret patient udviklede en oral kløft. ul>

  Undersøgelse nr. 3 og undersøgelse nr. 4 er begge kohortestudier, som altid er begrænset af infor information tilgængelig i de poster, der anvendes til gennemgang, som kan være ufuldstændige eller unøjagtige. For eksempel brugte begge undersøgelser selvrapportering af rygestatus (en notorisk underrapporteret forvirrer) til kontroldata. Kohortundersøgelser er også modtagelige for betydelig forvirring. I begge studier er der ingen garanti for, at det ordinerede / fyldte antibiotikum overhovedet blev taget eller i den fulde varighed, det blev ordineret.

  Takeaway: Alle fire studier, der undersøger sammenhængen mellem nitrofurantoin og fødselsdefekter, er observationsstudier . Disse forsøg er modtagelige for tilbagekaldelse af bias og ukontrollerbare forstyrrelser, og den sande forekomst af sjælden sygdom er ofte vanskelig at undersøge. Ikke desto mindre er der ingen overbevisende beviser for nogen signifikant risiko for føtale abnormiteter ved brug af nitrofurantoin i første trimester.

  Hvorfor det betyder noget: Urinvejsinfektioner komplicerer op til 10% af graviditeterne og ubehandlet og underbehandlet infektioner har været forbundet med lav fødselsvægt, for tidlig fødsel og neonatal sepsis (Delzell 2010). Mens cephalexin (anbefalet første linje i første trimester UTIer af ACOG) typisk er effektiv i de fleste urinvejsinfektioner, er voksende resistens hos nogle isolater mod cephalosporiner såvel som grampositive organismer, på hvilke cephalexin ikke har nogen aktivitet – såsom E. faecalis, som repræsenterede op til 12% af kulturer i en nylig undersøgelse (Huttner 2018) – vedrører.Bestemt synes det sandsynligt, at patienter med nyligt anvendt antibiotika eller i hvem test indikerer mangel på urinnitrit (tyder på en øget sandsynlighed for E. faecalis-infektion (Larson 1997) (Weisz 2010)), at risikoen for underbehandlet infektion opvejer muligheden af medfødt misdannelse.

  Anbefaling: ACOG-udvalgets udtalelse om anbefaling af tilbageholdelse af nitrofurantoin, medmindre alternative stoffer ikke er tilgængelige, bør revurderes. Nødlæger bør have en lav tærskel til at ordinere nitrofurantoin til patienter med urinvejsinfektioner i første trimester af graviditeten, især når der er mistanke om cephalosporin-resistente organismer – det vil sige patienter med nylig anvendt antibiotikum, tidligere resistente organismer eller nitrit- negative urinalyser. Delt beslutningstagning og dokumentation af klinisk bekymring kan forene denne bedste praksis med ACOG-udtalelsen.

  1. Udvalget for obstetrisk praksis. “Udvalgets udtalelse nr. 717: Sulfonamider, nitrofurantoin og risiko for fødselsdefekter.” Obstetrics and gynecology 130.3 (2017): e150. (PMID: 28832488)
  2. Crider, Krista S., et al. “Brug af antibakteriel medicin under graviditet og risiko for fødselsdefekter: National Birth Defects Prevention Study.” Pædiatrisk arkiv & ungdomsmedicin 163.11 (2009): 978-985. (PMID: 19884587)
  3. Ailes, Elizabeth C., et al. “Forbindelse mellem anvendelse af antibiotika blandt gravide kvinder med urinvejsinfektioner i første trimester og fødselsdefekter, National Birth Defects Prevention Study 1997 til 2011.” Fødselsdefektforskning del A: Klinisk og molekylær teratologi 106.11 (2016): 940-949. (PMID: 27891788)
  4. Nordeng, Hedvig, et al. “Neonatale resultater efter svangerskabseksponering for nitrofurantoin.” Obstetrik & Gynækologi 121.2, DEL 1 (2013): 306-313. (PMID: 23344280)
  5. Goldberg, Ori, et al. “Eksponering for nitrofurantoin i graviditetens første trimester og risikoen for alvorlige misdannelser.” The Journal of Clinical Pharmacology 53.9 (2013): 991-995. (PMID: 124142)
  6. Delzell JE, Lefevre ML. “Urinvejsinfektioner under graviditet.” Am Fam-læge 61.3 (2000): 713-720. (PMID: 10695584)
  7. Huttner, Angela, et al. “Effekt af 5-dages nitrofurantoin versus enkeltdosis fosfomycin på klinisk opløsning af ukompliceret infektion i nedre urinveje hos kvinder: Et randomiseret klinisk forsøg.” Jama 319.17 (2018): 1781-1789. (PMID: 29710295)
  8. Larson, Michael J., et al. “Kan nitritresultater i urinen bruges til at guide antimikrobielt valg til urinvejsinfektion ?.” Journal of emergency medicine 15.4 (1997): 435-438. (PMID: 9279691)
  9. Weisz, Dany, Jamie A. Seabrook og Rodrick K. Lim. “Tilstedeværelsen af urinnitrit er en signifikant forudsigelse for pædiatrisk urinvejsinfektionsmodtagelighed over for første og tredje generation af cephalosporiner.” Journal of Emergency Medicine39.1 (2010): 6-12. (PMID: 18757159)

  Indlæg peer reviewet af: Salim R. Rezaie, MD (Twitter: @srrezaie)

  Følgende to faner ændrer indholdet nedenfor.

  • Bio
  • Seneste indlæg

  

  Rick Pescatore

  Director of Clinical Research, Department of Emergency MedicineCrozer- Keystone HealthcareChester, PA

  

  Seneste indlæg af Rick Pescatore (se alle)

  • Rimegepant and Inflammatory Neuropeptide Antagonism in Migraine – August 29, 2019
  • REBELCast Ep63: LIDOKET – IV Lidocaine for Renal Colic? – 18. februar 2019
  • REBEL Cast Ep 61: Diagnostiske spørgsmål i urinvejsinfektioner hos ældre – 3. januar 2019