Uønsket tidlig erfaring som en sårbarhedsfaktor i depression-lignende syndrom
Stressdiatese-modellen postulerer interaktionen mellem en genetisk sårbarhed eller disposition og uønsket livshændelser i skabelsen af større depressiv lidelse. Betydelig forskning understøtter bidraget fra ugunstig tidlig erfaring og / eller eksponering for et større traume som udfældende faktorer i starten af større depression (Dunner et al., 1979; Anisman og Zacharko, 1982; Ambelas, 1987; Brown et al., 1987 ; Nemeroff, 1991; Heim et al., 1997). Mens der er blevet tilbudt mange teorier om den primære defekt, der fører til begyndelsen af depression (Duman et al., 1997), har meget forskning i det nuværende årti været fokuseret på to teorier: dysfunktion af det centrale glukokortikoidreceptorsystem (Holsboer et al. , 1994, 1995) og dysregulering af centrale CRF-systemer (Nemeroff, 1996; Heit et al., 1997). Disse teorier udelukker naturligvis ikke hinanden.
Den underliggende etiologi og patofysiologiske tilpasninger i centralnervesystemet, der forekommer under depression, har været vanskelige at belyse på grund af manglen på passende laboratoriedyremodeller (Kessler et al. ., 1994). Willner (1995) tilbød flere kriterier til validering af dyremodeller for depression inklusive ansigts- og konstruktionsgyldighed. Desværre kræver flere af de foreslåede kriterier a priori viden om etiologien af sygdommen og kan derfor ikke opfyldes af nogen model. Modellen med kronisk mild stress (CMS), der består af daglig eksponering af voksne rotter for en række forskellige stressfaktorer over en længere periode på uger, har vist succes med at replikere meget af depressionens symptomologi, og disse effekter kan vendes ved antidepressiv behandling (Papp et al., 1996; Willner, 1997). Modellen har god forudsigelsesgyldighed, ansigtsgyldighed og konstruktionsgyldighed; varigheden af virkningerne er imidlertid variabel, og modellen mangler en genetisk komponent. Pucilowski og kolleger (1993) anvendte CMS på den hyperkolinerge Flinders Sensitive Line (FSL) hos rotter, en formodet genetisk dyremodel for depression, og fandt ud af, at stressinduceret anhedonia blev øget i FSL versus kontrol Flinders Resistant Line (FRL) rotter.
På baggrund af vores undersøgelser mener vi, at den nyfødte maternalt adskilte rotte giver en passende model for mindst en sårbarhed over for udviklingen af et depressionslignende syndrom. Disse dyr udviser dysregulering af HPA-aksen inklusive CRF-hypersekretion og dexamethason-medieret negativ feedback-modstand, forbedret angstlignende opførsel og anhedonia. Desuden udviser mange af de neurokredsløb, der postuleres til at formidle patofysiologien observeret ved større depressiv lidelse, stabile ændringer i funktionen hos det voksne HMS180-dyr. Endelig reverserer kronisk behandling af disse voksne dyr med antidepressiva i det mindste delvist alle de hidtil observerede dysfunktioner.
Mange af symptomerne observeret ved alvorlig depressiv lidelse og i dyremodeller kan fremkaldes ved central administration af eksogent CRF, et neuropeptid, der koordinerer endokrine, autonome, adfærdsmæssige og immunologiske responser fra pattedyr på stress (Heinrichs et al., 1995). Talrige prækliniske og kliniske studier har vist, at både maternelt adskilte rotter og deprimerede patienter udviser en tilsyneladende stigning i CRF-neurotransmission, hvilket fremgår af øget HPA-akseaktivitet og øgede CRF-koncentrationer i cerebrospinalvæsken (CSF) (Heit et al., 1997). Som en konsekvens af disse observationer er øget limbisk og hypothalamus CRF-aktivitet blevet knyttet til psykopatologien af affektive lidelser. Kliniske studier har gentagne gange vist, at lægemiddelfrie deprimerede patienter udviser forhøjede koncentrationer af serumcortisol, svigt af cortisolundertrykkelse efter administration af den syntetiske glukokortikoid dexamethason (Evans et al., 1983a, b), øgede koncentrationer af cerebrospinalvæske CRF (Nemeroff et al., 1984; Banki et al., 1987), nedsat CRF-receptor-binding i frontal cortex (Nemeroff et al., 1988), et stump ACTH-respons på eksogent CRF (Gold et al., 1986; Amsterdam et al. , 1987) og hypertrofierede hypofyse og binyrerne (Kathol et al., 1989; Nemeroff et al., 1992). Disse tilsyneladende stigninger i CRF-neurotransmission og HPA-akseaktivitet antages i øjeblikket at repræsentere en tilstand snarere end en trækmarkør for depression, da hypercortisolæmi og forhøjede CSF CRF-koncentrationer normaliseres efter elektrokonvulsiv terapi eller efter klinisk bedring (Nemeroff et al., 1991; Amsterdam et. al., 1998). Imidlertid antager akkumulerende beviser, at der kan være subtile trækmarkører i funktionen af disse systemer blandt befolkninger med genetisk eller miljømæssig belastning til udvikling af større depressiv lidelse (Holsboer et al., 1995; Lauer et al., 1998; Modell et al., 1998).
Ud over dysregulering af hypothalamus og ekstrahypothalamisk CRF-neurokredsløb synes HMS180-rotter og deprimerede patienter også at dele dysregulering af noradrenerge og serotonerge systemer (Owens og Nemeroff, 1994; Mongeau et al., 1997). Faktisk er den farmakologiske virkningsmekanisme for de fleste antidepressiva at øge NA- og / eller 5-HT-neurotransmission. Antidepressiva er opdelt i flere klasser baseret på deres farmakologiske virkningsmekanismer. Disse klasser inkluderer tri- og tetracykliske antidepressiva (TCAer), selektive serotonin-genoptagelsesinhibitorer (SSRIer), monoaminoxidaseinhibitorer (MAO-hæmmere) og atypiske antidepressiva. Den neurokemiske kaskade (r), der er initieret af antidepressiva, hvilket resulterer i klinisk effektivitet, er imidlertid stadig at blive bestemt. Antidepressiva i disse forskellige klasser har lignende klinisk virkning (ca. 65%) og kræver generelt 4-8 ugers behandling for at producere deres fulde terapeutiske aktivitet.
Meget forskning, der undersøger kroniske virkninger af antidepressiva er udført på normal , ikke-stressede dyr. Selvom denne fremgangsmåde er praktisk, vil den sandsynligvis ikke give meget indblik i de ultimative mekanismer til klinisk opsving efter antidepressiv behandling. Antidepressiva hæver ikke stemningen hos ikke-deprimerede individer (Sindrup et al., 1990). Derfor er det usandsynligt, at de vil forårsage den samme neurokemiske kaskade af hændelser hos normale rotter, som de kunne have hos dem, der har været udsat for tidlige bivirkninger. Til støtte for denne afhandling har kronisk antidepressiv behandling ingen konsistente virkninger på basal CRF-ekspression hos normale rotter, men kan forhindre en stressinduceret stigning i CRF-ekspression (Brady et al., 1992; Heilig M og Ekman, 1995; Stout et al. 1997). Endvidere normaliseres øgede hypofyse-binyrereaktioner og CSF CRF-koncentrationer ved kronisk antidepressiv behandling hos både deprimerede patienter og maternelt adskilte rotter, men er uændrede i kontrolpopulationer. Fordi antidepressiva ændrer HPA-aksens aktivitet og ændrer centrale komponenter i HPA-aksen, har Barden og kolleger (Barden et al., 1995) postuleret, at i det mindste en del af deres virkningsmekanismer er via disse ændringer.
Vi mener, at moderens separationsmodel er velegnet til at undersøge patofysiologien ved større depression og virkningsmekanismen (erne) for antidepressiva. Til støtte for denne hypotese har vi opnået foreløbigt bevis for, at forskellige klasser af antidepressive lægemidler dæmper eller vender den maternelle separationsfænotype. For eksempel har vi fundet, at øget regional CRF-ekspression hos maternelt adskilte dyr svækkes ved kronisk behandling med det antidepressive middel paroxetin (Plotsky et al., Upubliceret kommunikation). Derudover normaliserer kronisk behandling med paroxetin eller det atypiske antidepressiva mirtazapin adfærdsmæssige og endokrine stressresponser hos maternelt adskilte rotter (Plotsky et al., 1996; Ladd et al., 1997). Disse observationer validerer moderens separationsparadigme som en model for depression-lignende syndrom og derfor et middel, hvormed vi kan undersøge patofysiologien af denne sygdom og virkningsmekanismen (erne) for antidepressiva.
Cirka 50% af patienterne, der afbryder farmakologisk antidepressiv behandling i løbet af de første par måneder, går tilbage til en depressiv episode (Hirschfeld, 1996). Denne observation antyder, at antidepressiv behandling ikke kun er nødvendig for at nå klinisk bedring, men også for at opretholde den. Ophør af terapi fjerner de stabiliserende virkninger af lægemidlet, hvilket øger hyppigheden og sværhedsgraden af tilbagefald. Det er vores hypotese, at den neurokemiske kaskade af begivenheder, der ligger til grund for dette tilbagefald, er parallel med, at der initieres den primære affektive episode. Således vil vi forsøge at belyse depressionens patofysiologi ved at undersøge den eller de neurokemiske kaskader, der er forbundet med antidepressiv tilbagetrækning. Foreløbige data fra vores laboratorium har afsløret, at normalisering af moderens separationsfænotype efter paroxetinadministration vendes ved tilbagetrækning af medicin hos voksne HMS180-rotter, hvilket antyder, at moderens separationsparadigme er egnet til at undersøge patofysiologien af affektive tilstande.