Brug af følgende lægemidler er strengt kontraindiceret på grund af potentialet for alvorlige lægemiddelinteraktionseffekter:
Astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid og terfenadin:
Forhøjede cisapridniveauer er rapporteret hos patienter, der får klarithromycin og cisaprid samtidig. Dette kan resultere i QT-forlængelse og hjertearytmier inklusive ventrikulær takykardi, ventrikelflimmer og torsades de pointes. Lignende virkninger er observeret hos patienter, der tager clarithromycin og pimozid samtidigt (se afsnit 4.3).
Makrolider er rapporteret at ændre terfenadins stofskifte, hvilket resulterer i øgede niveauer af terfenadin, som lejlighedsvis har været forbundet med hjertearytmier, såsom QT-forlængelse, ventrikulær takykardi, ventrikelflimmer og torsades de pointes (se afsnit 4.3). I en undersøgelse med 14 raske frivillige resulterede samtidig administration af clarithromycin og terfenadin i en 2- til 3-fold forøgelse af serumniveauet af syremetabolitten af terfenadin og i forlængelse af QT-intervallet, hvilket ikke førte til nogen klinisk påviselig effekt. . Lignende virkninger er observeret ved samtidig administration af astemizol og andre makrolider.
Ergot alkaloider:
Rapporter efter markedsføring viser, at samtidig administration af clarithromycin med ergotamin eller dihydroergotamin har været forbundet med akut ergotoksicitet karakteriseret ved vasospasme og iskæmi i ekstremiteterne og andre væv inklusive centralnervesystemet. Samtidig administration af clarithromycin og ergotalkaloider er kontraindiceret (se afsnit 4.3).
Oral Midazolam
Når midazolam blev administreret sammen med clarithromycin tabletter (500 mg to gange dagligt), var AUC for midazolam øget 7 gange efter oral administration af midazolam. Samtidig administration af oral midazolam og clarithromycin er kontraindiceret (se afsnit 4.3).
HMG-CoA-reduktasehæmmere (statiner)
Samtidig brug af clarithromycin med lovastatin eller simvastatin er kontraindiceret (se 4.3 ) da disse statiner metaboliseres i vid udstrækning af CYP3A4, og samtidig behandling med clarithromycin øger deres plasmakoncentration, hvilket øger risikoen for myopati, herunder rabdomyolyse. Der er modtaget rapporter om rabdomyolyse for patienter, der tager clarithromycin samtidig med disse statiner. Hvis behandling med clarithromycin ikke kan undgås, skal behandling med lovastatin eller simvastatin suspenderes i løbet af behandlingen.
Der skal udvises forsigtighed ved ordination af clarithromycin med statiner. I situationer, hvor samtidig brug af clarithromycin med statiner ikke kan undgås, anbefales det at ordinere den laveste registrerede dosis af statinen. Brug af et statin, der ikke er afhængig af CYP3A-metabolisme (f.eks. Fluvastatin), kan overvejes. Patienter skal overvåges for tegn og symptomer på myopati.
Virkninger af andre lægemidler på Clarithromycin
Lægemidler, der er inducerende af CYP3A (f.eks. Rifampicin, phenytoin, carbamazepin, phenobarbital, St. John “s wort) kan inducere metabolismen af clarithromycin. Dette kan resultere i subterapeutiske niveauer af clarithromycin, hvilket fører til nedsat effekt. Desuden kan det være nødvendigt at overvåge plasmaniveauerne af CYP3A-inducereren, hvilket kan øges på grund af inhiberingen af CYP3A med clarithromycin (se også de relevante produktoplysninger for CYP3A4-induceret administreret). Samtidig administration af rifabutin og clarithromycin resulterede i en stigning i rifabutin og et fald i clarithromycinserumniveauer sammen med en øget risiko for uveitis. p> Følgende lægemidler vides eller mistænkes for at påvirke cirkulerende koncentrationer af clarithromycin; dosisjustering af clarithromycin eller overvejelse af alternative behandlinger kan være påkrævet Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin og rifapentin og dermed sænke plasmaniveauerne af clarithromycin, samtidig med at de øges af 14-OH-clarithromycin, en metabolit, der også er mikrobiologisk aktiv. Da de mikrobiologiske aktiviteter af clarithromycin og 14-OH-clarithromycin er forskellige for forskellige bakterier, kan den tilsigtede terapeutiske virkning blive forringet under samtidig administration af clarithromycin og enzyminduktorer.
Etravirin
Clarithromycin eksponeringen blev nedsat med etravirin; koncentrationerne af den aktive metabolit, 14-OH-clarithromycin, blev imidlertid øget.Da 14-OH-clarithromycin har reduceret aktivitet mod Mycobacterium avium-kompleks (MAC), kan den samlede aktivitet mod dette patogen ændres; Derfor bør alternativer til clarithromycin overvejes til behandling af MAC.
Fluconazol
Samtidig administration af fluconazol 200 mg dagligt og clarithromycin 500 mg to gange dagligt til 21 raske frivillige førte til stigninger i gennemsnitlig steady-state minimum clarithromycin-koncentration (Cmin) og areal under kurven (AUC) på henholdsvis 33% og 18%. Steady state-koncentrationer af den aktive metabolit 14-OH-clarithromycin blev ikke signifikant påvirket af samtidig administration af fluconazol. Ingen dosisjustering af clarithromycin er nødvendig.
Ritonavir
En farmakokinetisk undersøgelse viste, at samtidig administration af ritonavir 200 mg hver ottende time og clarithromycin 500 mg hver 12. time resulterede i en markant hæmning af metabolismen af clarithromycin. Clarithromycin Cmax steg med 31%, Cmin steg med 182% og AUC steg med 77% ved samtidig administration af ritonavir. En i det væsentlige fuldstændig inhibering af dannelsen af 14-OH-clarithromycin blev bemærket. På grund af det store terapeutiske vindue for clarithromycin, bør dosisreduktion ikke være nødvendig hos patienter med normal nyrefunktion. For patienter med nedsat nyrefunktion skal følgende dosisjusteringer dog overvejes: For patienter med CLCR 30 til 60 ml / min skal dosis af clarithromycin reduceres med 50%. For patienter med CLCR < 30 ml / min skal dosis af clarithromycin nedsættes med 75%. Doser af clarithromycin større end 1 g / dag bør ikke administreres sammen med ritonavir.
Lignende dosisjusteringer bør overvejes hos patienter med nedsat nyrefunktion, når ritonavir anvendes som en farmakokinetisk forstærker med andre hiv-proteasehæmmere. inklusive atazanavir og saquinavir (se afsnit nedenfor, tovejs lægemiddelinteraktioner).
Effekt af Clarithromycin på andre lægemidler
CYP3A-baserede interaktioner
Co- administration af clarithromycin, som vides at hæmme CYP3A, og et lægemiddel, der primært metaboliseres af CYP3A, kan være forbundet med forhøjelser af lægemiddelkoncentrationer, der kan øge eller forlænge både terapeutiske og bivirkninger af det samtidigt medikament.
Anvendelsen af clarithromycin er kontraindiceret hos patienter, der får CYP3A-substraterne astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid og terfenadin på grund af risikoen for QT-forlængelse og hjertearytmier, herunder ventrikulær takykardi, ventrikelflimmer og torsades de pointes (se afsnit 4.3 og 4.4).
Anvendelsen af clarithromycin er også kontraindiceret med ergotalkaloider, oral midazolam, HMG CoA-reduktasehæmmere, der hovedsageligt metaboliseres af CYP3A4 (f.eks. lovastatin og simvastatin), colchicin, ticagrelor og ranolazin ( se afsnit 4.3).
Forsigtighed er påkrævet, hvis clarithromycin administreres sammen med andre lægemidler, der vides at være CYP3A-enzymsubstrater, især hvis CYP3A-substratet har en smal sikkerhedsmargen (f.eks. carbamazepin) og / eller substratet metaboliseres i vid udstrækning af dette enzym. Dosisjusteringer kan overvejes, og når det er muligt, bør serumkoncentrationer af lægemidler, der primært metaboliseres af CYP3A, overvåges nøje hos patienter, der samtidig får clarithromycin. Lægemidler eller lægemiddelklasser, der vides eller formodes at metaboliseres af det samme CYP3A-isozym, omfatter (men denne liste er ikke omfattende) alprazolam, carbamazepin, cilostazol, ciclosporin, disopyramid, ibrutinib, methylprednisolon, midazolam (intravenøs), omeprazol, oral fx warfarin), atypiske antipsykotika (fx quetiapin), quinidin, rifabutin, sildenafil, sirolimus, tacrolimus, triazolam og vinblastin.
Lægemidler, der interagerer med lignende mekanismer gennem andre isozymer inden for cytochrom P450-systemet inkluderer phenytoin, theophyllin og valproat.
Antiarytmika
Der er rapporteret om torsades de pointes efter markedsføring, der forekommer ved samtidig brug af clarithromycin og quinidin eller disopyramid. Elektrokardiogrammer bør overvåges for QT-forlængelse under samtidig administration af clarithromycin med disse lægemidler. Serumniveauer af quinidin og disopyramid bør overvåges under clarithromycin-behandling.
Der er rapporteret om hypoglykæmi efter markedsføring ved samtidig administration af clarithromycin og disopyramid. Derfor bør blodsukkerniveauet overvåges under samtidig administration af clarithromycin og disopyramid.
Orale hypoglykæmiske midler / Insulin
Med visse hypoglykæmiske lægemidler såsom nateglinid og repaglinid, inhibering af CYP3A-enzym ved clarithromycin kan være involveret og kan forårsage hypolgycæmi, når det anvendes samtidigt. Det anbefales nøje at overvåge glukose.
Omeprazol
Clarithromycin (500 mg hver 8. time) blev givet i kombination med omeprazol (40 mg dagligt) til raske voksne forsøgspersoner. Steady-state plasmakoncentrationer af omeprazol blev forøget (Cmax, AUC0-24 og t1 / 2 steg henholdsvis 30%, 89% og 34%) ved samtidig administration af clarithromycin. Den gennemsnitlige 24-timers gastrisk pH-værdi var 5,2, når omeprazol blev administreret alene, og 5,7, når omeprazol blev administreret sammen med clarithromycin.
Sildenafil, tadalafil og vardenafil
Hver af disse phosphodiesterasehæmmere metaboliseres, i det mindste delvist, af CYP3A, og CYP3A kan hæmmes af samtidig administreret clarithromycin. Samtidig administration af clarithromycin med sildenafil, tadalafil eller vardenafil vil sandsynligvis resultere i øget eksponering for phosphodiesterasehæmmer. Reduktion af doser af sildenafil, tadalafil og vardenafil bør overvejes, når disse lægemidler administreres sammen med clarithromycin.
Theophyllin, carbamazepin
Resultater af kliniske studier indikerer, at der var en beskeden, men statistisk signifikant (p ,05) stigning i cirkulerende niveauer af theophyllin eller carbamazepin, når et af disse lægemidler blev administreret samtidigt med clarithromycin. Det kan være nødvendigt at overveje dosisreduktion.
Tolterodin
Den primære metaboliseringsvej for tolterodin er via 2D6-isoformen af cytochrom P450 (CYP2D6). I en delmængde af befolkningen uden CYP2D6 er den identificerede metaboliseringsvej via CYP3A. I denne populationsundermængde resulterer inhibering af CYP3A i signifikant højere serumkoncentrationer af tolterodin. En reduktion i tolterodindosis kan være nødvendig i nærvær af CYP3A-hæmmere, såsom clarithromycin i den dårlige CYP2D6-metaboliseringspopulation.
Triazolobenzodiazepiner (f.eks. Alprazolam, midazolam, triazolam)
Når midazolam blev administreret sammen med clarithromycin-tabletter (500 mg to gange dagligt), og AUC for midazolam blev øget 2,7 gange efter intravenøs administration af midazolam. Hvis intravenøs midazolam administreres sammen med clarithromycin, skal patienten overvåges nøje for at muliggøre dosisjustering. Lægemiddelafgivelse af midazolam via oromucosal vej, som kan omgå præ-systemisk eliminering af lægemidlet, vil sandsynligvis resultere i en lignende interaktion som den, der observeres efter intravenøs midazolam snarere end oral administration. De samme forholdsregler bør også gælde for andre benzodiazepiner, der metaboliseres af CYP3A, herunder triazolam og alprazolam. For benzodiazepiner, som ikke er afhængige af CYP3A for deres eliminering (temazepam, nitrazepam, lorazepam), er en klinisk vigtig interaktion med clarithromycin usandsynlig.
Der har været rapporter om markedsføring efter lægemiddelinteraktioner og centralnervesystemet ( CNS) -effekter (f.eks. Søvnighed og forvirring) med samtidig brug af clarithromycin og triazolam. Det anbefales at monitorere patienten for øgede CNS-farmakologiske virkninger.
Andre lægemiddelinteraktioner
Colchicine
Colchicine er et substrat for både CYP3A og effluxtransportøren, P- glycoprotein (Pgp). Clarithromycin og andre makrolider er kendt for at hæmme CYP3A og Pgp. Når clarithromycin og colchicin administreres sammen, kan inhibering af Pgp og / eller CYP3A med clarithromycin føre til øget eksponering for colchicin. (se afsnit 4.3 og 4.4).
Digoxin
Digoxin menes at være et substrat for effluxtransportøren, P-glycoprotein (Pgp). Clarithromycin er kendt for at hæmme Pgp. Når clarithromycin og digoxin administreres sammen, kan inhibering af Pgp med clarithromycin føre til øget eksponering for digoxin. Forhøjede digoxinserumkoncentrationer hos patienter, der modtager clarithromycin og digoxin samtidigt, er også rapporteret i overvågning efter markedsføring. Nogle patienter har vist kliniske tegn, der er i overensstemmelse med digoxintoksicitet, herunder potentielt fatale arytmier. Serumdigoxinkoncentrationer bør overvåges nøje, mens patienter får digoxin og clarithromycin samtidigt.
Zidovudin
Samtidig oral administration af clarithromycin-tabletter og zidovudin til HIV-inficerede voksne patienter kan resultere i nedsat stabil -status zidovudinkoncentrationer. Da clarithromycin ser ud til at interferere med absorptionen af samtidig administreret oral zidovudin, kan denne interaktion i vid udstrækning undgås ved at forskyde doserne af clarithromycin og zidovudin for at give mulighed for et interval på 4 timer mellem hver medicin. Denne interaktion ser ikke ud til at forekomme hos pædiatriske HIV-inficerede patienter, der tager clarithromycinsuspension med zidovudin eller dideoxyinosin. Denne interaktion er usandsynlig, når clarithromycin administreres via intravenøs infusion.
Phenytoin og Valproate
Der har været spontane eller offentliggjorte rapporter om interaktioner mellem CYP3A-hæmmere, herunder clarithromycin med lægemidler, der ikke antages at være metaboliseret af CYP3A (f.eksphenytoin og valproat). Serumniveaubestemmelser anbefales til disse lægemidler, når de administreres samtidigt med clarithromycin. Forhøjede serumniveauer er rapporteret.
Tovejs lægemiddelinteraktioner
Atazanavir
Både clarithromycin og atazanavir er substrater og hæmmere af CYP3A, og der er tegn på en tovejs lægemiddelinteraktion. Samtidig administration af clarithromycin (500 mg to gange dagligt) med atazanavir (400 mg en gang dagligt) resulterede i en dobbelt fordeling af eksponeringen for clarithromycin og et 70% fald i eksponeringen for 14-OH-clarithromycin med en 28% stigning i AUC for atazanavir. På grund af det store terapeutiske vindue for clarithromycin, bør dosisreduktion ikke være nødvendig hos patienter med normal nyrefunktion. For patienter med moderat nyrefunktion (kreatininclearance 30 til 60 ml / min), bør dosis af clarithromycin nedsættes med 50%. Hos patienter med kreatininclearance < 30 ml / min skal dosis af clarithromycin nedsættes med 75% under anvendelse af en passende clarithromycin-formulering. Doser af clarithromycin større end 1000 mg pr. Dag bør ikke administreres sammen med proteasehæmmere.
Calcium Channel Blockers
Forsigtighed tilrådes ved samtidig administration af clarithromycin og calciumkanalblokkere metaboliseret af CYP3A4 (f.eks. verapamil, amlodipin, diltiazem) på grund af risikoen for hypotension. Plasmakoncentrationer af clarithromycin såvel som calciumkanalblokkere kan stige på grund af interaktionen. Hypotension, bradyarytmier og mælkesyreacidose er observeret hos patienter, der tager clarithromycin og verapamil samtidigt.
Itraconazol
Både clarithromycin og itraconazol er substrater og hæmmere af CYP3A, hvilket fører til en tovejs lægemiddelinteraktion. Clarithromycin kan øge plasmaniveauerne af itraconazol, mens itraconazol kan øge plasmaniveauerne af clarithromycin. Patienter, der tager itraconazol og clarithromycin samtidigt, bør overvåges nøje for tegn eller symptomer på øget eller langvarig farmakologisk virkning.
Saquinavir
Både clarithromycin og saquinavir er substrater og hæmmere af CYP3A, og der er bevis for en tovejs lægemiddelinteraktion. Samtidig administration af clarithromycin (500 mg to gange dagligt) og saquinavir (bløde gelatinekapsler, 1200 mg tre gange dagligt) til 12 raske frivillige resulterede i steady-state AUC og Cmax-værdier af saquinavir, som var 177% og 187% højere end dem, der blev set med saquinavir alene. Clarithromycin AUC- og Cmax-værdier var ca. 40% højere end dem, der blev set med clarithromycin alene. Ingen dosisjustering er påkrævet, når de to lægemidler administreres samtidigt i en begrænset periode i de undersøgte doser / formuleringer. Observationer fra lægemiddelinteraktionsundersøgelser, der anvender den bløde gelatinekapselformulering, er muligvis ikke repræsentative for de effekter, der ses ved anvendelse af saquinavir hård gelatinekapsel. Observationer fra lægemiddelinteraktionsundersøgelser udført med saquinavir alene er muligvis ikke repræsentative for de effekter, der ses med saquinavir / ritonavir-behandling. Når saquinavir administreres sammen med ritonavir, skal der tages hensyn til den potentielle virkning af ritonavir på clarithromycin (se afsnit 4.5: Ritonavir).
Patienter, der tager orale svangerskabsforebyggende midler, bør advares om, at hvis diarré, opkastning eller gennembrud der opstår blødning, er der mulighed for svigt på svangerskabsforebyggelse.