KLINISK FARMAKOLOGI
De terapeutiske virkninger af diltiazemhydrochloridforlængede kapsler USP (dosering en gang dagligt) menes at være relateret til dets evne til at hæmme den cellulære tilstrømning af calciumioner under membranedepolarisering af hjerte- og vaskulær glat muskel.
Virkningsmekanismer
Hypertension
Diltiazem hydrochlorid kapsler med forlænget frigivelse USP (dosering en gang dagligt) producerer sin antihypertensive effekt, primært afbøjning af vaskulær glat muskulatur og det resulterende fald i periferiskvaskulær resistens. Størrelsen af blodtryksreduktion er relateret til graden af hypertension; således oplever hypertensive individer en antihypertensiv virkning, hvorimod der kun er et beskedent fald i blodtrykket i normotensiver.
Angina
Diltiazem hydrochlorid kapsler med forlænget frigivelse USP (dosering en gang dagligt) har har vist sig at producere stigninger i træningstolerance, sandsynligvis på grund af dets evne til at reducere myokardie iltbehov. Dette opnås via reduktioner i hjertefrekvens og systemisk blodtryk atsubmaximal og maksimal arbejdsbelastning. Diltiazem har vist sig at være en potent dilatator af koronararterier, både epikardiale og subendokardiale. Spontan og ergonovin-induceret kranspulsår hæmmes af diltiazem.
I dyremodeller interfererer diltiazem med den langsomme (depolariserende) strøm i spændende væv. Det forårsager frakobling af excitation-sammentrækning i forskellige myokardievæv uden ændringer i konfigurationen af handlingspotentialet. Diltiazem producerer afslapning af koronar vaskulær glat muskulatur og udvidelse af både store og små koronararterier ved lægemiddelniveauer, der forårsager ringe eller ingen negativ inotrop effekt. Sultant stigning i koronarblodgennemstrømning (epikardial og subendokardiel) forekommer i iskæmiske og ikke-iskæmiske modeller og ledsages af dosisafhængigt fald i systemisk blodtryk og fald i perifer modstand.
Hæmodynamiske og elektrofysiologiske effekter
Ligesom andre calciumantagonister øger diltiazemd ledning af sinoatriale og atrioventrikulære ledninger i isolerede væv og har en negativ inotrop virkning i isolerede præparater. Hos det intakte dyr kan forlængelse af AH-intervallet ses ved højere doser.
Hos mennesker forhindrer diltiazem spontan andergonovinprovokeret kranspulsår. Det forårsager et fald i den perifere vaskulære resistens og et beskedent fald i blodtrykket hos normotensive individer, og i træningstoleranceundersøgelser hos patienter med iskæmisk hjertesygdom reducerer hjertefrekvens-blodtryksproduktet for en given arbejdsbyrde. Studie til dato, primært hos patienter med god ventrikelfunktion, har ikke afsløret tegn på en negativ inotrop effekt; hjerte-output, udstødningsfraktion og diastolisk tryk i venstre ventrikel er ikke blevet påvirket. En sådan data har ingen forudsigelsesværdi med hensyn til effekter hos patienter med dårlig kammerfunktion, og der er rapporteret om øget hjertesvigt hos patienter med allerede eksisterende nedsat ventrikelfunktion. Der er endnu få data om interaktionen mellem diltiazem og betablokkere hos patienter med dårlig kammerfunktion. Hvilepuls reduceres normalt letdiltiazem.
Hos hypertensive patienter producerer diltiazemhydrochlorid-kapsler med forlænget frigivelse USP (dosering én gang dagligt) antihypertensive effekter både i liggende og stående stilling. I en dobbeltblind, parallel dosisresponsundersøgelse, der anvender doser i området fra 90 til 540 mg en gang dagligt, sænker diltiazemhydrochlorid kapsel med forlænget frigivelse (en gang daglig dosis) nedsat diastolisk blodtryk på en tilsyneladende lineær måde inden for det samlede dosisområde studeret. Ændringerne i diastolisk blodtryk målt ved trug for placebo var 90 mg, 180 mg, 360 mg og 540 mg henholdsvis -2,9, -4,5, -6,1, -9,5 og -10,5 mm Hg. Postural hypotension noteres sjældent op pludselig i en opretstående position. Ingen refleks takykardi er forbundet med de kroniske antihypertensive effekter. Diltiazem hydrochlorid-forlængede frigivelseskapsler USP (en dosis dagligt) nedsætter vaskulær modstand, øger hjertevolumen (ved at øge slagvolumen); og frembringer et let fald eller ingen ændring i puls. Under dynamisk træning hæmmes stigningen i diastolisk tryk, mens det maksimalt opnåelige systoliske tryk normalt reduceres. Kronisk terapi med diltiazemhydrochlorid-kapsler med forlænget frigivelseUSP (dosering én gang dagligt) medfører ingen ændring eller stigning i plasmacatecholaminer. Der blev ikke observeret nogen øget aktivitet af renin-angiotensin-aldosteron-axishas. Diltiazem hydrochlorid kapsler med forlænget frigivelse USP (dosering én gang dagligt) reducerer de renale og perifere virkninger af angiotensin II.Hypertensive dyremodeller reagerer på diltiazem med reduktioner i blodtryk og øget urinproduktion og natriurese uden en ændring i urin natrium / kalium-forhold.
I en dobbeltblind, parallel dosisresponsundersøgelse af doser fra 60 mg til 480 mg en gang dagligt øgede diltiazemhydrochlorid-udskillelseskapslen (dosering en gang dagligt) tiden til afslutning af træningen på en lineær måde over hele det undersøgte dosisinterval. Forbedringen i tidsbestemmelse af træning under anvendelse af en Bruce-træningsprotokol målt målt gennem placebo, 60 mg, 120 mg, 240 mg, 360 mg og 480 mg var henholdsvis 29, 40, 56,51, 69 og 68 sekunder . Da doserne af diltiazemhydrochlorid-kapsel med forlænget frigivelse (en dosis dagligt) blev øget, blev den samlede anginfrekvens reduceret. Diltiazem hydrochlorid kapsel med forlænget frigivelse (en dosis dagligt), 180 mg en gang dagligt eller placebo blev administreret i en dobbeltblindet undersøgelse til patienter, der fik samtidig behandling med langtidsvirkende nitrater og / eller betablokkere. En signifikant stigning i tid til afslutning af træning og et signifikant fald i den samlede angina-frekvens blev observeret. I dette forsøg var den samlede hyppighed af bivirkninger i diltiazemhydrochlorid-kapslen (dosis én gang dagligt) behandlingsgruppen den samme som placebo gruppe.
Intravenøs diltiazem i doser på 20 mg forlænger AH-ledningstid og AV-knudepunktets funktionelle og effektive ildfaste perioder med cirka 20%. I en undersøgelse, der involverede orale enkeltdoser på 300 mg diltiazemhydrochlorid hos seks normale frivillige, var den gennemsnitlige maksimale PR-forlængelse 14% uden tilfælde af større end første grad AV-blokering. Diltiazemassocieret forlængelse af AH-intervallet er ikke mere udtalt hos patienter med første grad hjerteblokering. Hos patienter med sygt sinussyndrom forlænger diltiaz signifikant sinuscykluslængden (op til 50% i nogle tilfælde).
Kronisk oral administration af diltiazemhydrochlorid-topatienter i doser på op til 540 mg / dag har resulteret i små stigninger i PRinterval og producerer lejlighedsvis unormal forlængelse (se ADVARSLER).
Farmakokinetik og metabolisme
Diltiazem absorberes godt fra gastrointestinaltrakten og er genstand for en omfattende first-pass effekt, hvilket giver en absolut biotilgængelighed (sammenlignet med intravenøs administration) på ca. 40%. Diltiazem gennemgår omfattende stofskifte, hvor kun 2% til 4% af det uændrede lægemiddel vises i urinen. Lægemidler, der inducerer eller hæmmer hepatiske mikrosomale enzymer, kan ændre diltiazem-disposition.
Total radioaktivitetsmåling efter kort IV-indgivelse hos raske frivillige antyder tilstedeværelsen af andre uidentificerede metabolitter, som når højere koncentrationer end dem af diltiazem og elimineres langsommere; Halveringstiden for total radioaktivitet er ca. 20 timer sammenlignet med 2 til 5 timer for diltiazem.
In vitro-bindingsundersøgelser viser, at diltiazem er 70-80% bundet til plasmaproteiner. Konkurrencedygtige in vitro-ligandbindingsundersøgelser har vist, at diltiazembinding ikke ændres af terapeutiske koncentrationer af digoxin, hydrochlorthiazid, phenylbutazon, propranolol, salicylsyre eller warfarin. Plasma-eliminationshalveringstiden efter en eller flere lægemiddeladministrationer er ca. 3,0 til 4,5 timer. Desacetyl diltiazem er også til stede i plasma i niveauer på 10% til 20% af moderlægemidlet og er 25% til 50% så potent som en koronar vasodilator som diltiazem. Mindste terapeutiske plasma diltiazem-koncentrationer ser ud til at ligge i området 50 til 200 ng / ml. Der er en afvigelse fra linearitet, når dosisstyrkerne øges; halveringstiden øges let med dosis. En undersøgelse, der sammenlignede patienter med normal leverfunktion med patienter med skrumplever, fandt en forøgelse af halveringstiden og en 69% stigning i biotilgængelighed hos patienter med nedsat leverfunktion. En enkelt undersøgelse med ni patienter med svært nedsat nyrefunktion viste ingen forskel i diltiazems farmakokinetiske profil sammenlignet med topatienter med normal nyrefunktion.
Diltiazem Hydrochloride kapsler med forlænget frigivelse (en dosis dagligt)
Sammenlignet med et regime med diltiazem-tabletter ved steady-state, absorberes mere end 95% af lægemidlet fra diltiazemhydrochlorid-kapslerne (dosering en gang dagligt) formulering. En enkelt dosis på 360 mg af kapslen resulterer i påviselige plasmaniveauer inden for 2 timer og maksimale plasmaniveauer mellem 10 og 14 timer; optagelse gennem doseringsintervallet. Når diltiazemhydrochlorid-forlænget-frigivelseskapsel (en dosering en gang dagligt) blev administreret sammen med et højt fedtindhold i morgen, blev omfanget af diltiazemabsorptionen ikke påvirket. Dosis-dumping forekommer ikke. Den tilsyneladende eliminationshalveringstid efter en eller flere doser er 5 til 8 timer. Der ses en afvigelse fra linearitet svarende til den, der ses med diltiazemtabletter og diltiazemhydrochloridkapsler (to gange dagligt).Da dosen af diltiazemhydrochlorid kapsler med forlænget frigivelse (dosis én gang dagligt) øges fra en daglig dosis på 120 mg til 240 mg, er der en stigning i området under kurven på 2,7 gange. Når dosis øges fra 240 mg til 360 mg, er der en stigning i arealet under kurven på 1,6 gange.