De relativt uspecialiserede nervecelleender, der initierer følelsen af smerte kaldes nociceptorer (noci- er afledt af latin for “ondt”) (se figur 9.2) Ligesom andre kutane og subkutane receptorer transducerer de en række stimuli til receptorpotentialer, som igen udløser afferente handlingspotentialer. Desuden opstår nociceptorer, som andre somatiske sensoriske receptorer, fra cellelegemer i dorsal rodganglier (eller i trigeminusganglion ) der sender en aksonal proces til periferien og den anden ind i rygmarven eller hjernestammen (se figur 9.1).
Fordi perifere nociceptive axoner slutter i uspecialiserede “frie ender”, er det konventionelt at kategorisere nociceptorer efter til egenskaberne for de tilknyttede axoner (se tabel 9.1). Som beskrevet i det foregående kapitel er de somatiske sensoriske receptorer, der er ansvarlige for opfattelsen af uskadelige mekaniske stimuli, forbundet med myeliniserede axoner, der har relativt hurtige ledningshastigheder. Axoner forbundet med nociceptorer, derimod, opfører sig relativt langsomt, idet de kun er let myeliniserede eller mere almindeligt umyeliniserede. Følgelig falder axoner, der transmitterer information om smerte, i enten Aδ-gruppen af myeliniserede axoner, der leder ved ca. 20 m / s, eller i C-fibergruppen af umyeliniserede axoner, der leder med hastigheder generelt mindre end 2 m / s. Selvom ledningen af al nociceptiv information er relativt langsom, er der således hurtige og langsomme smerteveje.
Generelt reagerer de hurtigere ledende Aδ-nociceptorer enten på farligt intense mekaniske eller mekanotermiske stimuli, og har modtagelige felter, der består af klynger af følsomme pletter. Andre umyeliniserede nociceptorer har tendens til at reagere på termiske, mekaniske og kemiske stimuli og siges derfor at være polymodale. Kort sagt er der tre hovedklasser af nociceptorer i huden: Aδ-mekaniske følsomme nociceptorer, Aδ-mekanotermiske nociceptorer og polymodale nociceptorer, hvor sidstnævnte specifikt er forbundet med C-fibre. De modtagelige felter i alle smertefølsomme neuroner er relativt store, især på niveauet af thalamus og cortex, sandsynligvis fordi detektion af smerte er vigtigere end dens nøjagtige lokalisering.
Undersøgelser udført hos begge mennesker og forsøgsdyr demonstrerede for nogen tid siden, at de hurtigt ledende axoner, der serverer somatisk sensorisk fornemmelse, ikke er involveret i transmission af smerte. Et typisk eksperiment af denne art er illustreret i figur 10.1. De perifere axoner, der reagerer på ikke-smertefulde mekaniske eller termiske stimuli, udlades ikke i højere grad, når smertefulde stimuli leveres til den samme region af hudoverfladen. De nociceptive axoner begynder på den anden side kun at udledes, når stimulusens styrke (en termisk i eksemplet i figur 10.1) når høje niveauer; ved denne samme stimulusintensitet aflades andre termoreceptorer med en hastighed, der ikke er forskellig fra den maksimale hastighed, der allerede er opnået inden for det ikke-smertefulde temperaturområde, hvilket indikerer, at der både er nociceptive og nonnociceptive termoreceptorer. Lige så vigtigt producerer direkte stimulering af de somatiske sensoriske afferenter med stor diameter ved enhver frekvens hos mennesker ikke fornemmelser, der beskrives som smertefulde. I modsætning hertil er Aδ- og C-fibrene med mindre diameter, langsommere ledende, når der leveres smertefulde stimuli; og når de stimuleres elektrisk hos mennesker, producerer de smerte.