ADVARSLER
Inkluderet som en del af afsnittet FORHOLDSREGLER.
FORHOLDSREGLER
Hypoglykæmi
Alle sulfonylurinstoffer, inklusive AMARYL, kan forårsage alvorlig hypoglykæmi. Patientens evne til at koncentrere sig og reagere kan blive forringet som følge af hypoglykæmi. Disse funktionsnedsættelser kan udgøre en risiko i situationer, hvor disse evner er særlig vigtige, f.eks. Ved kørsel eller betjening af andet maskineri. Alvorlig hypoglykemi kan føre til bevidstløshed eller kramper og kan resultere i midlertidig eller permanent nedsat hjernefunktion eller død.
Patienter skal være uddannet til at genkende og håndtere hypoglykæmi. Vær forsigtig, når du starter og øger doser af AMARYL hos patienter, der kan være udsat for hypoglykæmi (f.eks. ældre, patienter med nedsat nyrefunktion, patienter på andre antidiabetiske medikamenter). Debiliterede eller underernærede patienter og patienter med binyrerne, hypofysen eller leverinsufficiens er særligt modtagelige for hypoglykæmisk virkning af glukosesænkende medicin. Hypoglykæmi er også mere tilbøjelig til at forekomme, når kalorieindtag er mangelfuldt, efter svær eller langvarig træning eller når alkohol indtages.
Tidlige advarselssymptomer på hypoglykæmi kan være anderledes eller mindre udtalt hos patienter med autonom neuropati, ældre og indlagte patienter, der tager beta-adrenerge blokerende lægemidler eller andre sympatolytiske midler. Disse situationer kan resultere i svær hypoglykæmi, før patienten er opmærksom på hypoglykæmien.
Overfølsomhedsreaktioner
Der er rapporteret om overfølsomhedsreaktioner efter markedsføring hos patienter behandlet med AMARYL, herunder alvorlige reaktioner såsom anafylaksi, angioødem og Stevens-Johnsons syndrom. Hvis der er mistanke om en overfølsomhedsreaktion, skal du straks afbryde AMARYL, vurdere for andre mulige årsager til reaktionen og indføre alternativ behandling for diabetes.
Hæmolytisk anæmi
Sulfonylurinstoffer kan forårsage hæmolytisk anæmi hos patienter med glukose 6 -phosphatdehydrogenase (G6PD) mangel. Da AMARYL er asulfonylurinstof, skal du udvise forsigtighed hos patienter med G6PD-mangel og overveje brugen af et alternativ til ikke-sulfonylurinstof. Der er også rapporter efter markedsføring af hemolytisk anæmi hos patienter, der får AMARYL, som ikke har kendt G6PD-mangel.
Øget risiko for kardiovaskulær dødelighed med sulfonylurinstoffer
Administration af orale hypoglykæmiske lægemidler er rapporteret at være associeret med øget kardiovaskulær dødelighed sammenlignet med behandling med diæt alene eller diæt plus insulin. Denne advarsel er baseret på undersøgelse foretaget af University Group Diabetes Program (UGDP), et langsigtet, prospektivt klinisk forsøg designet til at evaluere effektiviteten af glukosesænkende lægemidler til forebyggelse eller forsinkelse af vaskulære komplikationer hos patienter med ikke-insulinafhængig diabetes. Undersøgelsen involverede 823 patienter, der tilfældigt blev tildelt en af fire behandlingsgrupper UGDP rapporterede, at patienten behandlet i 5 til 8 år med diæt plus en fast dosis tolbutamid (1,5 gram pr. Dag) havde en hastighed på kardiovaskulær dødelighed ca. 2 ½ gange den af de behandlede patienter. med diæt alene. Der blev ikke observeret en signifikant stigning i total mortalitet, men brugen af tolbutamid blev afbrudt baseret på stigningen i kardiovaskulær mortalitet, hvilket begrænsede studiets mulighed for at vise en stigning i den samlede dødelighed. På trods af kontroverser om fortolkningen af disse resultater giver UGDP-undersøgelsens resultater et utilstrækkeligt grundlag for denne advarsel. Patienten skal informeres om de potentielle risici og fordele ved AMARYL og om alternative behandlingsmetoder. Selvom kun et lægemiddel i sulfonylurinstofklassen (tolbutamid) var inkluderet i denne undersøgelse, er det forsigtigt fra et sikkerhedsmæssigt synspunkt at overveje, at denne advarsel også kan gælde for andre orale hypoglykæmiske lægemidler i denne klasse i betragtning af deres tætte ligheder i virkningsmåde og kemisk struktur .
Makrovaskulære resultater
Der har ikke været kliniske undersøgelser, der viser, at der er bevis for makrovaskulær risikoreduktion med AMARYL eller andre antidiabetika.
Ikke-klinisk toksikologi
Karcinogenese, mutagenese og nedsættelse af fertilitet
Undersøgelser på rotter i doser på op til 5000 dele pr. million (ppm) i fuldfoder (ca. 340 gange den maksimale anbefalede humandose, baseret på overfladeareal ) i 30 måneder viste ingen tegn på carcinogenese. Hos mus resulterede administration af glimepirid i 24 måneder i en stigning i godartet pancreas-adenomdannelse, som var dosisrelateret og blev anset for at være resultatet af kronisk pancreasstimulering . Ingen adenomdannelse hos mus blev observeret i en dosis på 320 ppm i fuldfoder eller 46-54 mg / kg kropsvægt / dag. Dette er cirka 35 gange den maksimale anbefalede dosis på 8 mg en gang dagligt på basis af overfladearealet.
Glimepirid var ikke-mutagent i et batteri af in vitro andin vivo mutagenicitetsundersøgelser (Ames-test, somatisk cellemutation, kromosomalaberration, ikke-planlagt DNA-syntese og musemikronukleustest).
Der var ingen effekt af glimepirid på mandlig fertilitet hos dyr udsat for op til 2500 mg / kg legemsvægt (> 1.700 gange den maksimale anbefalede humane dosis baseret på overfladeareal). Glimepirid havde ingen effekt på fertiliteten hos han- og hunrotter, der blev administreret op til 4000 mg / kg legemsvægt (ca. 4.000 gange den maksimale anbefalede humane dosis baseret på overfladeareal).
Anvendelse i specifikke populationer
Graviditet
Graviditetskategori C
Der er ingen tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser af AMARYL hos gravide kvinder. I dyreforsøg var der ingen stigning i medfødte anomalier, men der opstod en stigning i fosterdødsfald hos rotter og kaniner ved atglimepiriddoser 50 gange (rotter) og 0,1 gange (kaniner) den maksimalt anbefalede humane dosis (baseret på legemsoverfladeareal). Denne føtotoksicitet, der kun observeres ved doser, der inducerer maternel hypoglykæmi, menes at være direkte forbundet med den farmakologiske (hypoglykæmiske) virkning af glimepirid og er blevet bemærket på lignende måde med andre sulfonylurinstoffer. AMARYL bør kun anvendes under graviditet, hvis den potentielle fordel berettiger den potentielle risiko for fosteret. Da data tyder på, at unormal blodsukker under graviditet er forbundet med en højere forekomst af medfødte abnormiteter, bør diabetebehandling under graviditet opretholde blodsukkeret så tæt på det normale som muligt.
Ikke-teratogene virkninger
Langvarig svær hypoglykæmi (4 til 10 dage) er rapporteret hos nyfødte født til mødre, der får sulfonylurinstof på leveringstidspunktet.
Ammende mødre
Det vides ikke, om AMARYL udskilles i human mælk. Under præ- og postnatale studier på rotter var der signifikante koncentrationer af glimepirid til stede i modermælken og hvalpens serum. Afkom af rotter udsat for høje niveauer af glimepirid under graviditet og amning udviklede skeletdeformiteter bestående af forkortelse, fortykkelse og bøjning af humerus i den postnatale periode. Disse skeletdeformationer blev bestemt til at være resultatet af amning fra mødre, der blev udsat for toglimepirid. Baseret på disse dyredata og potentialet for hypoglykæmi hos ammende spædbarn, bør der træffes en beslutning om, hvorvidt amning skal ophøre med at fortsætte med AMARYL under hensyntagen til AMARYLs betydning for moderen.
Pædiatrisk anvendelse
AMARYLs farmakokinetik, effekt og sikkerhed er blevet evalueret hos pædiatriske patienter med type 2-diabetes som beskrevet nedenfor. AMARYL anbefales ikke til pædiatriske patienter på grund af dets bivirkninger på kropsvægt og hypoglykæmi.
Sikkerheden og effektiviteten af AMARYL hos pædiatriske patienter blev evalueret i et enkeltblindt, 24-ugers forsøg, der randomiserede 272 patienter (8-17 år) med type 2-diabetes til AMARYL (n = 135) eller metformin (n = 137). behandlingsnaive patienter (dem, der kun blev behandlet med diæt og trænet mindst 2 uger før randomisering) og tidligere behandlede patienter (dem, der tidligere blev behandlet eller i øjeblikket blev behandlet med andre orale antidiabetika i mindst 3 måneder) var berettiget til at deltage. Patienter, som modtog orale antidiabetika på tidspunktet for undersøgelsens start, afbrød denne medicin før randomisering uden en udvaskningsperiode. AMARYL blev indledt med 1 mg og derefter titreret op til 2, 4 eller 8 mg (gennemsnitlig sidste dosis 4 mg) gennem uge 12, målrettet mod en selvovervåget fastende fingerstick blodglukose < 126 mg / dL. Metformin blev initieret ved 500 mg to gange dagligt og titreret ved uge 12 op til 1000 mg to gange dagligt (gennemsnitlig sidste dosis 1365 mg).
Efter 24 uger var den samlede gennemsnitlige behandlingsforskel i HbA1c mellem AMARYL og metformin 0,2% , begunstiget metformin (95% konfidensinterval -0,3% til + 0,6%). Baseret på disse resultater opfyldte forsøget ikke dets primære mål om at vise en lignende reduktion i HbA1c med AMARYL sammenlignet med metformin.
Tabel 2: Ændring fra baseline i HbA og kropsvægt i pædiatriske patienter, der tog Amaryl eller Metformin
Profilen for bivirkninger hos pædiatriske patienter behandlet med AMARYL svarede til den, der blev observeret hos voksne.
Hypoglykæmiske hændelser dokumenteret med blodsukkerværdier < 36 mg / dL blev observeret hos 4% af pædiatriske patienter behandlet med AMARYL og hos 1% af pædiatriske patienter behandlet med metformin. Én patient i hver behandlingsgruppe oplevede en alvorlig hypoglykæmisk episode (sværhedsgraden blev bestemt af efterforskeren baseret på observerede tegn og symptomer).
Geriatrisk anvendelse
I kliniske forsøg med AMARYL var 1053 af 3491 patienter (30%) var > 65 år.Der blev ikke observeret generelle forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem disse patienter og yngre patienter, men større følsomhed hos nogle ældre individer kan ikke udelukkes.
Der var ingen signifikante forskelle i glimepiridefarmakokinetik mellem patienter med type 2-diabetes ≤ 65 år ( n = 49) og de > 65 år (n = 42).
Glimepirid udskilles væsentligt af nyrerne. Ældre patienter har større sandsynlighed for nedsat nyrefunktion . Derudover kan hypoglykæmi være svært at genkende hos ældre. Vær forsigtig, når du starter AMARYL og øger AMARYL-dosen i denne patientpopulation.
Nedsat nyrefunktion
For at minimere risikoen for hypoglykæmi er den anbefalede startdosis AMARYL 1 mg dagligt for alle patienter med type 2-diabetes og nedsat nyrefunktion.
En titreringsundersøgelse med flere doser blev udført hos 16 patienter med type 2-diabetes og nedsat nyrefunktion ved anvendelse af doser fra 1 mg til 8 mg dagligt i 3 måneder. Baseline kreatininclearance varierede fra 10-60 ml / min. AMARYLs farmakokinetik blev evalueret i multiple-dosetitreringsundersøgelsen, og resultaterne var i overensstemmelse med dem, der blev observeret hos patienter, der blev registreret i en enkeltdosisundersøgelse. I begge undersøgelser steg den relative totale clearance af AMARYL, når nyrefunktionen var nedsat. Begge undersøgelser viste også, at eliminering af de to hovedmetabolitter var reduceret hos patienter med nedsat nyrefunktion.