Sdílet
Lipoprotein (a) nebo Lp (a) je výrazná částice se dvěma komponenty: lipoproteinové jádro, které se podobá LDL, spolu s obalem, který obsahuje apolipoprotein (a) nebo apo (a). Je také charakteristický tím, že byl nazván jednou z posledních hranic ve správě lipidů – a to z dobrého důvodu. Zvýšené hladiny Lp (a) v krvi jsou primárně způsobeny genetickými variacemi v genu LPA, které kódují apo (a) a nelze je snížit dietou, cvičením nebo současnými terapiemi snižujícími hladinu lipidů.
A double whammy „
„ Kombinace aterosklerotických účinků LDL s protrombotickými účinky apo (a) přináší zvýšené Lp (a) v zásadě dvojí účinek škodlivých aterotrombotických účinků na postižené jedince, “vysvětluje MUDr. Steven Nissen , Hlavní akademický pracovník Clevelandské kliniky Heart & Vaskulární institut.
Tyto účinky se projevují zvýšeným rizikem – a často zrychleným průběhem – kardiovaskulárních chorob, zejména předčasný infarkt myokardu (IM), žilní tromboembolismus a kalcifická aortální stenóza.
Je zajímavé, že navzdory pokroku ve snižování LDL-C za poslední tři desetiletí zůstává podskupina pacientů, jejichž hladiny LDL-C pokles podle očekávání po optimální terapii statiny nebo jinými léky snižujícími lipidy indikace. V některých z těchto případů takzvané statinové rezistence je na vině velmi vysoká hladina Lp (a), která přispívá k laboratorně měřeným hladinám LDL-C.
Rozsah a rozsah riziko
Normální hladiny Lp (a) jsou považovány za méně než 25 mg / dL, se značným rizikem aterotrombotických příhod začínajících na úrovních mezi 50 a 70 mg / dL a poté stoupajících. A toto riziko není vůbec vzácné: 64 milionů obyvatel USA má hladinu Lp (a) 60 mg / dL nebo vyšší. Více než 3 miliony mají hladiny 180 mg / dL nebo více, což přináší extrémně vysoká rizika.
Navzdory tak rozšířeným a významným klinickým podílům jsou hladiny Lp (a) v klinické praxi měřeny zřídka, hlavně proto, že existují dosud nebyly účinné farmakoterapie snižující Lp (a). To zahrnuje statiny, které ve skutečnosti mohou mírně zvýšit hladinu Lp (a).
Tato absence terapií pravděpodobně brzy skončí, ale díky jednomu nebo více přístupům k umlčení genů ke snížení Lp (a) nyní pod Vyšetřování.
Přístup s antisense oligonukleotidem
Přístup, který je nejvzdálenější, zahrnuje léčbu antisense oligonukleotidy (ASO) a je ohniskem nově zahájené mezinárodní studie fáze 3 s Cleveland Clinic jako koordinační centrum, Dr. Nissen jako předseda studie a vedoucí sekce preventivní kardiologie na Clevelandské klinice, hlavní lékařka Leslie Cho.
„Přístup ASO k umlčování genů zahrnuje jednořetězcovou DNA, která váže se na messenger RNA, která se následně degraduje, takže se zpráva přenášející apo (a) nikdy nepřenáší, „vysvětluje Dr. Nissen (viz obrázek).„ Je to, jako byste vypínali gen LPA zodpovědný za zvýšený Lp ( a) úrovně. “
Obrázek. Mechanismus účinku antisense terapie Lp (a). Antisense oligonukleotid (ASO) je řetězec podobný DNA, který se kombinuje s messengerovou RNA odpovědnou za produkci apolipoproteinu (a) nebo Apo (a). Komplex Apo (a) a ASO je následně degradován RNázami. Při absenci Apo (a) nelze částici Lp (a) sestavit a cirkulující hladiny klesnou až o 80%.
Poznamenává, že specializovaná léčba ASO, známá jako APO (a) -LRx je konjugován s N-acetyl-galaktosaminem (GalNAc3), účinným ligandem pro asialoglykoproteinový receptor na povrchu hepatocytů. „Tento přístup pomáhá terapii akumulovat se v játrech, aby se příliš neusídlila v oběhu, což minimalizuje potenciální nepříznivé účinky,“ říká.
Konjugace s GalNAc3 zvýšila účinnost terapie až na 30 násobek oproti původnímu ASO, což umožňuje mnohem nižší dávkování a lepší snášenlivost. V nově publikovaných údajích ze studie fáze 2 u 286 pacientů (N Engl J Med. 2020; 382: 244-255), 20 mg APO (a) -LRx jednou týdně snížila hladinu Lp (a) v plazmě v průměru o 80% bez významných bezpečnostních problémů.
Čtyřletá klinická studie výsledků
Nová studie fáze 3, kterou Dr. Nissen, kterému předsedá, známý jako Lp (a) HORIZON (NCT04043552), si klade za cíl definitivně posoudit účinnost a bezpečnost APO (a) -LRx mezi 7680 pacienty po celém světě. Účastníci budou mít onemocnění koronární arterie a spadnou do jednoho ze dvou Lp ( a) vrstvy: ≥70 mg / dL a ≥90 mg / dL.Dostanou optimální základní terapii, včetně statinů, a budou randomizováni do čtyřleté léčby buď placebem nebo APO (a) -LRx 80 mg podávanými subkutánní injekcí jednou měsíčně.
Lp (a) HORIZON je výsledková studie, přičemž primárním měřítkem je doba do prvního výskytu kombinovaného cílového parametru kardiovaskulární smrti, nefatálního IM, nefatální cévní mozkové příhody nebo urgentní koronární revaskularizace vyžadující hospitalizaci. Výsledky budou hodnoceny pro obě vrstvy výchozích hladin Lp (a) (≥ 70 a ≥ 90 mg / dL). Dokončení studie se očekává v roce 2024.
„Toto je studie s enormními dopady na veřejné zdraví,“ poznamenává Dr. Nissen. „Snížení Lp (a) skutečně představuje jednu z posledních hranic v řízení lipidů. Jak toto vyšetřování probíhá, jsme optimističtí. “
Sdílet
- antisense oligonukleotid dyslipidemie lipoprotein (a) Lp (a)