MUDr. Quoc Van Truong, MD, Jame Abraham, MD, Govardhanan Nagaiah, MD, Mike Newton, PharmD a Lauren Veltri, MD
Lékařská fakulta Západní Virginie, Lékařská fakulta, Oddělení hematologie a onkologie, Morgantown, Západní Virginie
Úvod
Zadní reverzibilní encefalopatie (PRES) je klinická rentgenový syndrom, který je často charakterizován bolestmi hlavy, změnou vědomí, poruchami zraku a záchvaty ve spojení s typickými radiologickými nálezy vasogenního edému zahrnujícího bilaterální parietálně-okcipitální laloky.1 Syndrom však není vždy reverzibilní a často se neomezuje pouze na buď bílá hmota, nebo zadní oblasti mozku. Patogeneze zůstává nejasná, ale obvykle je spojena s hypertenzní encefalopatií, eklampsií, selháním ledvin, celkovou anestezií a několika imunosupresivy.2,3 Chemoterapeutika (např. Cisplatina, 4 cytarabin, 5 a gemcitabin6) a cílené terapie (včetně rituximab7 a bevacizumab8) bylo prokázáno, že způsobují PRES. Po přezkoumání literatury existuje 5 případů, kdy bylo hlášeno, že gemcitabin způsobuje PRES, obvykle v kombinaci s jinou chemoterapií, zejména s cisplatinou. V tomto případě popisujeme pacientku, u které došlo k rozvoji PRES a okluzi celiakie, renální žíly a sleziny při užívání gemcitabinu v monoterapii pro metastatický karcinom prsu.
Kazuistika
57leté ženě byla diagnostikována rakovina prsu pomocí lokalizované excizní biopsie v září 2008. Patologie odhalila invazivní duktální karcinom, který byl dobře diferencovaný a měl nízký jaderný stupeň s lobulárními rysy. Měřil 1,8 cm v největší dimenzi a byl estrogenový receptor (ER) 90% pozitivní, progesteronový receptor (PR) 40% pozitivní a receptor lidského epidermálního růstového faktoru (HER) -2 / neu negativní s pozitivními okraji. Sken pozitronové emisní tomografie (PET) / počítačové tomografie (CT) odhalil rozsáhlé kostní léze v souladu s malignitou. V listopadu 2008 byla zahájena léčba anastrozolem (Arimidex, AstraZeneca) 1 mg denně a kyselinou zoledronovou 4 mg jednou měsíčně. Anastrozol byl přerušen v červnu 2009 kvůli progresi onemocnění a léčba pacienta byla změněna na kapecitabin (Xeloda, Roche). V září 2010 PET vyšetření odhalilo progresi onemocnění; její chemoterapie byla změněna na gemcitabin (1 250 mg / m2
v 1. a 8. den 21denního cyklu). Dostala gemcitabin (celková dávka 2 260 mg) nejprve 27. října a poté 4., 17. a 24. listopadu.
Pacientka byla předána na pohotovost 5 dní po poslední dávce gemcitabinu. Stěžovala si na silné bolesti břicha, nevolnost, zvracení a anorexii, které přetrvávaly 3 dny. Mezi další příznaky patřila mírná bolest hlavy a vizuální rozmazání. V době prezentace byl její krevní tlak 226/78 mmHg; hypertenze v anamnéze nebyla a její krevní tlak byl normální během předchozích návštěv kliniky (systolický krevní tlak, 120–140 mmHg). U pacienta se vyvinula preference správného pohledu, po které následoval svědkový generalizovaný tonicko-klonický záchvat. Dostala lorazepam, následovala nasycovací dávka fosfenytoinu s ústupem příznaků. CT bez kontrastu mozku bylo normální; CT s kontrastem břicha a pánve odhalilo trombózu celiakie, levé renální žíly a slezinné žíly. Dostala intravenózně metoprolol na pohotovosti a její krevní tlak se zlepšil.
Pacientka byla přijata na jednotku intenzivní péče. Byla hodnocena odborníky na neurologii a elektroencefalogram (EEG) odhalil difúzní zpomalení bez epileptiformní aktivity. Pacient pokračoval v udržovací léčbě fenytoinem a neměl žádné recidivy záchvatů. Mozkové magnetické rezonance (MRI) odhalily zvýšenou intenzitu signálu bílé hmoty na T2 vážených obrazech zahrnujících okcipitální laloky, zasahující do břišních parietálních laloků a thalamus (obrázek 1). Klinický rentgenový syndrom odpovídal PRES. Během pobytu na jednotce intenzivní péče byla zahájena léčba enoxaparinem k léčbě celiakie, levé renální žíly a trombózy sleziny. U ní došlo k progresivnímu poklesu počtu krevních destiček až na 58 000 µL. Protilátka proti trombocytopenii indukovaná heparinem byla negativní a negativní bylo také stanovení uvolňování serotoninu. Periferní nátěr neodhalil žádné schistocyty, které by naznačovaly trombotickou trombocytopenickou purpuru. Její trombocytopenie se postupně zlepšovala a byla považována za sekundární vůči gemcitabinu.
Pacient byl o dva dny později převezen z jednotky intenzivní péče. Pokračovalo se v užívání metoprololu pro její počáteční zvýšený krevní tlak; s rozlišením PRES se její krevní tlak normalizoval a nevyžadovala terapii. Léčba fenytoinem byla změněna na levetiracetam.Pacient byl propuštěn z nemocnice o 10 dní později. Protože gemcitabin byl nejpravděpodobnějším viníkem způsobujícím PRES, byl přerušen. V době sledování byla zahájena léčba vinorelbinem na rakovinu prsu. Opakovaná magnetická rezonance o 2 měsíce později odhalila úplné vyřešení změn bílé hmoty (obrázek 2). Pacient byl odstaven od levetiracetamu a neměl žádné recidivy příznaků. V současné době toleruje terapii a daří se jí dobře.
Diskuse
PRES poprvé popsal Hinchey a spolupracovníci v roce 1996, poté, co sledoval řadu pacientů, u nichž se projevily bolesti hlavy, změněné duševní poruchy stav, záchvaty, ztráta zraku a radiologické nálezy reverzibilních symetrických posteriorních mozkových abnormalit bílé hmoty na MRI.1 Hinchey předpokládal, že tito pacienti měli syndrom reverzibilní zadní leukoencefalopatie (RPLS). Patogeneze zůstává nejasná, ale obvykle je spojena s hypertenzní encefalopatií, eklampsií, selháním ledvin, celkovou anestezií, imunosupresivy a chemoterapeutiky.2-8
Některá antineoplastická léčiva jsou považována za potenciálně vyvolávající PRES, včetně cytotoxické a cílené látky.1-11 Bylo obtížné stanovit jasné vysvětlení mechanismů, kterými antineoplastická činidla způsobují PRES, a přesné mechanismy se mohou velmi lišit v závislosti na konkrétním činidle. Hinchey a kolegové navrhli, aby mezi mechanismy odpovědné za PRES patřila porucha mozkové regulace a endoteliální dysfunkce.1 Když je překročena horní hranice autoregulace mozku, dochází k hypoperfúzi mozku, která může vést k rozpadu hematoencefalické bariéry a umožnit extravazaci tekutin a krevní produkty do mozkového parenchymu.12 V závažných případech může autoregulace vést k reaktivní fokální vazokonstrikci, která vede k mozkovému infarktu.13 V PRES je zahrnuta endoteliální dysfunkce, zejména u cytotoxických léků. Tyto léky mohou mít přímou toxicitu na vaskulární endotel, což vede k úniku kapilár a narušení hematoencefalické bariéry, které mohou vyvolat vazogenní edém.4
Russell a spolupracovníci poprvé popsali souvislost mezi gemcitabinem a PRES v roce 2001.9 Podobně Larsen a Hansen hlášeny 3 případy samostatných malignit, při nichž byl gemcitabin podáván s cisplatinou a / nebo paclitaxelem.10 U všech 3 pacientů se vyvinuly příznaky centrálního nervového systému a po opětovném podání gemcitabinu byly u 1 pacienta přítomny rentgenové důkazy leukoencefalopatie.10 Rajasekhar a spoluautoři uváděli PRES, který byl spojen s užíváním gemcitabinu v kombinaci s erlotinibem.11 Z nedávné literatury popisující případy PRES po podání gemcitabinu a cisplatiny6 nebo karboplatiny bylo hlášeno 14 2 dalších případů PRES spojených s kombinovanými režimy založenými na gemcitabinu. Jak je uvedeno v tabulce 1, došlo k PRES u různých režimů obsahujících gemcitabin. Ve všech hlášených případech se příznaky objevily po více než 1 dávce gemcitabinu.
Neurologické toxicity spojené s gemcitabinem jsou méně časté; ospalost a periferní neuropatie byly hlášeny u velmi malého počtu pacientů. Jak je však znázorněno v tomto případě a dalších zprávách, PRES je klinická entita, která se může vyvinout po podání gemcitabinu. Ačkoli je PRES ve většině případů reverzibilní proces, neschopnost rozpoznat syndrom a napravit základní příčinu může mít za následek vážné poranění centrálního nervového systému nebo smrt. U pacientů, kteří podstoupí chemoterapii těmito látkami, je tedy nezbytné zvýšit povědomí o PRES.
1. Hinchey J, Chaves C, Appignani B a kol. Syndrom reverzibilní zadní leukoencefalopatie. N Engl J Med. 1996; 334: 494-500.
2. Rangi PS, Partridge WJ, Newlands ES, Waldman AD. Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie: možná pozdní interakce mezi cytotoxickými látkami a celkovou anestezií. Neuroradiologie. 2005; 47: 586-590.
3. Beck WT, Kuttesch JF. Neurologické příznaky spojené s cyklosporinem a doxorubicinem. Lanceta. 1992; 340: 496.
4. Ito Y, Arahata Y, Goto Y a kol. Neurotoxicita cisplatiny projevující se jako syndrom reverzibilní zadní leukoencefalopatie. AJNR Am J Neuroradiol. 1998; 19: 415-417.
5. Baker WJ, Royer GL Jr, Weiss RB. Cytarabin a neurologická toxicita. J Clin Oncol. 1991; 9: 679-693.
6. Kwon EJ, Kim SW, Kim KK, Seo HS, Kim do Y. Případ syndromu zadní reverzibilní encefalopatie souvisejícího s gemcitabinem a cisplatinou. Cancer Res Treat. 2009; 41: 53–55.
7. Mavragani CP, Vlachoyiannopoulos PG, Kosmas N, Boletis I, Tzioufas AG, Voulgarelis M. Případ syndromu reverzibilní zadní leukoencefalopatie po infuzi rituximabu. Revmatologie (Oxford). 2004; 43: 1450-1451.
8.. Artunay O, Yuzbasioglu E, Rasier R, Sengul A, Bahcecioglu H.Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie po intravitreální injekci bevacizumabu u pacienta s choroidální neovaskulární membránou sekundárně k makulopatii související s věkem. J Ocul Pharmacol Ther. 2010; 26: 301-303.
9.. Russell MT, Nassif AS, Cacayorin ED, Awwad E, Perman W, Dunphy F. Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie související s gemcitabinem: MR zobrazování a nálezy MR spektroskopie. Magn Reson Imaging. 2001; 19: 129-132.
10.. Larsen FO, Hansen SW. Těžká neurotoxicita způsobená léčbou gemcitabinem. Acta Oncol. 2004; 43: 590-591.
11. Rajasekhar A, George TJ Jr. Syndrom reverzibilní zadní leukoencefalopatie vyvolaný gemcitabinem: kazuistika a přehled literatury. Onkolog. 2007; 12: 1332-1335.
12.. Strandgaard S, Paulson OB. Mozková autoregulace. Mrtvice. 1984; 15: 413-416.
13.. Ay H, Buonanno FS, Schaefer PW a kol. Zadní leukoencefalopatie bez závažné hypertenze: užitečnost difuzně vážené MRI. Neurologie. 1998; 51: 1369-1376.
14.. Bhatt A, Farooq MU, Majid A, Kassab M. Syndrom zadní reverzibilní leukoencefalopatie související s chemoterapií. Nat Clin Pract Neurol. 2009; 5: 163-169.
Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie
MUDr. Luiz Carlos Porcello Marrone, MD, Bianca Fontana Marrone, MD, Giovani Gadonski, MD, PhD, Antônio Carlos Huf Marrone , MD, PhD, a Jaderson Costa da Costa, MD, PhD
Division of Neurology, Hospital São Lucas, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS) School of Medicine, Porto Alegre, RS, Brazílie
Korespondence na adresu: Luiz Carlos Porcello Marrone, MD, Instituto do Cérebro, neurologické oddělení nemocnice São Lucas, Pontificia Universidade Católica (PUCRS), Avenida Ipiranga 6690 (sala 220) – Porto Alegre, Brazílie; E-mail: [email protected]
Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (PRES) je klinickoradiologická entita charakterizovaná bolestmi hlavy, záchvaty, změnou duševního stavu a poruchami zraku, které jsou spojeny s vazogenním edémem bílé hmoty, který týlní a temenní laloky mozku. Tento edém je celkově potenciálně reverzibilní, ale v některých případech může přetrvávat bez uzdravení.1
PRES získal značné uznání od svého původního popisu Hinchey a spolupracovníky v roce 1996.1 Během posledních několika let se tento syndrom byla také označována jako reverzibilní okcipitoparietální encefalopatie, hyperperfuzní encefalopatie, hypertenzní encefalopatie, zadní leukoencefalopatie, syndrom reverzibilního zadního cerebrálního edému a potenciálně reverzibilní encefalopatie. Casey a kolegové navrhli v roce 2000 pojem „syndrom zadní reverzibilní encefalopatie“ .2
Příčina PRES dosud není známa. Jako základní mechanismus je často uváděn autoregulační selhání s výslednou vazodilatací, jak je patrné u hypertenzní encefalopatie. 3,4 PRES se běžně vyskytuje na pozadí hypertenze, pravděpodobně v důsledku poruchy autoregulace. Autoregulace je vnitřní funkcí vaskulatury mozku, jejímž cílem je udržovat stabilní průtok krve nezávisle na změnách krevního tlaku. na zvířecích modelech, kdy došlo k výraznému zvýšení krevního tlaku nad horní hranici autoregulace, často došlo k arteriolové dilataci, poranění kapilárního řečiště, vazogennímu edému a poranění cév se změněnou morfologií tepen.5 Horní hranice autoregulace se u jednotlivců liší Tyto limity primárně závisí na kapilárním hydrostatickém tlaku, pod vlivem systolického krevního tlaku, celistvosti bloo bariéra d-mozek a další situace (různá onemocnění a neurotoxické léky) .6
Nejběžnější neuroimagingovou prezentací PRES je parietookcipitální subkortikální hyperintenzita T2 bez vylepšení; mohou však být zapojeny i jiné struktury, jako je mozkový kmen, mozeček a čelní a časové laloky, a přestože abnormalita primárně ovlivňuje subkortikální bílou hmotu, může být ovlivněna také kůra a bazální ganglia. Edém se obvykle úplně zvrátí.7,8 V přehledu 53 případů PRES zjistil Liman a spolupracovníci celkovou reverzibilitu edému v 58% případů a částečnou reverzibilitu ve 26% případů.9
PRES může spustit mnoho faktorů; akutní zvýšení krevního tlaku, abnormální funkce ledvin a imunosupresivní léčba jsou nejčastější.1 Další možnou etiologií jsou eklampsie, 10–12 transplantací, 13 neoplazií a chemoterapie, 8 a akutní nebo chronické onemocnění ledvin.14 Obecně platí, že případy PRES jsou spojeny s vyššími hladinami krevního tlaku nebo s poruchou ledvin.1,8-10
Truong a spolupracovníci popsali velmi zajímavý případ 57leté ženy s metastatickým karcinomem prsu, u níž se projevily klinické příznaky PRES (bolest hlavy, nevolnost, poruchy zraku a záchvaty) spojené s hypertenzí 5 dní po použití gemcitabinu.15 Při akutním zobrazování magnetickou rezonancí mozku (MRI; T2) byl identifikován zvýšený signál v okcipitálních a parietálních lalocích. Pacientka podstoupila další MRI o 2 měsíce později, což odhalilo reverzibilitu lézí.
V předchozí zprávě naše skupina popsala případ 74leté ženy, která dostávala adjuvantní gemcitabin (1 000 mg / m2 v 1., 8. a 15. den každého 28denního cyklu) jako monoterapie pro adenokarcinom pankreatu ve stádiu IIa. Během této léčby se u ní vyvinul tonicko-klonický záchvat a vizuální rozmazání; mozková MRI (obrazové sekvence pro zotavení inverze s obnovou inverze T2 a tekutinou oslabenou) odhalily subkortikální hyperintenzitu T2 v okcipitálních i temporálních lalocích. V této zprávě jsme prokázali, že gemcitabin byl spojován s PRES, nezávisle na jiných lécích.8
S PRES nebyla trvale spojena žádná antineoplastická třída nebo látka, ačkoli některá chemoterapeutická činidla mohou způsobovat přímý mikrovaskulární účinek na centrální nervový systém poranění.16 S PRES se pravděpodobněji setkáme po léčbě vysokými dávkami vícečetných léků proti rakovině, obvykle u hematopoetických malignit.17,18
Přesná příčina PRES zůstává záhadná a optimální léčba ještě musí být stanovena . Primární strategií pro léčbu PRES však byla okamžitá léčba těžké hypertenze, záchvatů a vysazení původců. Pokud není tento syndrom rozpoznán a léčen rychle a vhodně, může vést k ischemii a krvácení s trvalými deficity. Proto je pokračování rozpoznávání a studia PRES pro lékaře a výzkumníky zásadní.
1. Hinchey J, Chaves C, Appignani B a kol. Syndrom reverzibilní zadní leukoencefalopatie. N Engl J Med. 1996; 334: 494-500.
2. Casey SO, Sampaio RC, Michel E a kol. Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie: užitečnost MR zobrazování s obnovenou inverzí při detekci kortikálních a subkortikálních lézí. AJNR Am J Neuroradiol. 2000; 21: 1199-1206.
3. Schwartz RB. Hyperperfuzní encefalopatie: hypertenzní encefalopatie a související stavy. Neurolog. 2002; 8: 22-34.
4. Bartynski WS, Boardman JF. Katetrizační angiografie, MR angiografie a MR perfúze u syndromu zadní reverzibilní encefalopatie. AJNR Am J Neuroradiol. 2008; 29: 447-455.
5. Auer LM. Patogeneze hypertenzní encefalopatie: experimentální údaje a jejich klinický význam se zvláštním zřetelem na neurochirurgické pacienty. Acta Neurochir Suppl (Wien). 1978; 27: 1-111.
6. Feske SK. Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie: přehled. Semin Neurol. 2011; 31: 202-215.
8.. Marrone LCP, Marrone BF, Raya JP a kol. Monoterapie gemcitabinem spojená se syndromem zadní reverzibilní encefalopatie. Případ Rep Oncol. 2011; 4: 82-87.
9. Liman TG, Bohner G, Heuschmann PU, Endres M, Siebert E. Klinické a radiologické spektrum syndromu zadní reverzibilní encefalopatie: retrospektivní berlínská studie PRES. J. Neurol. 30. června 2011.
10. Schwartz RB, Feske SK, Polak JF a kol. Preeklampsie-eklampsie: klinické a neuroradiografické koreláty a poznatky o patogenezi hypertenzní encefalopatie. Radiologie. 2000; 217: 371-376.
11. Colosimo C Jr, Fileni A, Moschini M a kol. Nálezy CT u eklampsie. Neuroradiologie. 1985; 27: 313-317.
12.. Lewis LK, Hinshaw DB Jr, Will AD a kol. CT a angiografická korelace závažných neurologických onemocnění při toxemii těhotenství. Neuroradiologie. 1988; 30: 59-64.
13. Bartynski WS, Tan HP, Boardman JF a kol. Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie po transplantaci pevných orgánů. AJNR Am J Neuroradiol. 2008; 29: 924-930.
14.. Gokce M, Dogan E, Nacitarhan S, Demirpolat G. Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie způsobený hypertenzní encefalopatií a akutní uremií. Neurokritová péče. 2006; 4: 133-136.
15.. Quoc T, Jame A, Govardhanan N, Mike N, Lauren V. Gemcitabin spojený se syndromem zadní reverzibilní encefalopatie (PRES): kazuistika a přehled literatury. Clin Adv Hematol Oncol. 2012; 10: 611-613.
16.. Rajasekhar A, George TJ Jr. Syndrom reverzibilní zadní leukoencefalopatie vyvolaný gemcitabinem: kazuistika a přehled literatury. Onkolog. 2007; 12: 1332-1335.
17.. Cooney MJ, Bradley WG, Symko SC, Patel ST, Groncy PK. Hypertenzní encefalopatie: komplikace u dětí léčených pro myeloproliferativní poruchy – zpráva o třech případech. Radiologie. 2000; 214: 711-716.
18.. Morris EB, Laningham FH, Sandlund JT, Khan RB: Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie u dětí s rakovinou. Pediatrická rakovina krve. 2007; 48: 152-159.