Schizofrenie na počátku dětství

Nebyla identifikována žádná jednoznačná etiologie schizofrenie. Většina teorií přijímá genetické i environmentální příspěvky pro příčinu vzniku schizofrenie v dětství (COS).

Přehled údajů z longitudinální dvojité studie britských dětí z oblasti životního prostředí že dětské psychotické příznaky jsou rodinné a dědičné. Tyto příznaky jsou spojeny se sociálními rizikovými faktory; kognitivní poruchy ve věku 5 let; rizikové faktory domácího chovu; behaviorální, emoční a vzdělávací problémy ve věku 5 let; a komorbidní stavy, jako je sebepoškozování. Proto mohou být dětské psychotické poruchy markerem narušeného vývojového procesu.

Navíc, ve srovnání s obvyklým nástupem schizofrenie v pozdním dospívání nebo v rané dospělosti, může být výskyt dříve vzniklé schizofrenie v dětství způsoben zvýšenou genetickou zátěží schizofrenie nebo časné poškození centrálního nervového systému (CNS) v důsledku faktoru prostředí.

Genetické riziko

Genetické riziko naznačuje několik faktorů. Příbuzní prvního stupně pacientů se schizofrenií s časným nástupem (EOS) mají ve srovnání s běžnou populací 5 až 20krát vyšší riziko vzniku schizofrenie. Příbuzní prvního stupně u dětí se schizofrenií mají vyšší míru prevalence schizofrenie a poruch schizofrenního spektra. Studie dvojčat v Dánsku dospěla k závěru, že dvojče pacienta se schizofrenií mělo 4,7krát vyšší riziko vzniku schizofrenie, pokud bylo prvnímu dvojčeti diagnostikováno nebo mělo onemocnění před 22 lety. Nezkoumali konkrétnější věkové skupiny do 22 let, ale řekli (na základě jejich věkových rozdělení nad 22 let), že celkový pokles věku při první diagnóze významně zvýšil riziko diagnózy druhé dvojče.

Ve Pittsburghské studii s vysokým rizikem byla mezi mladými příbuznými pacientů se schizofrenií nalezena následující zjištění:

• Vysoká proporce psychopatologie osy I, zejména porucha pozornosti s hyperaktivitou (ADHD) a porucha chování

• Zvýšené vyjádření emocí mezi příbuznými

• Trend pro větší psychopatologii u potomků příbuzných s vysoce vyjádřenými emocemi

• Snížená pozornost , prostorová pracovní paměť a výkonné funkce

• Zvýšené měkké neurologické příznaky

• Snížení hlasitosti v amygdale, hipokampu a v horním temporálním gyrusu

• Snížení pomalého spánku

Příbuzní prvního stupně jedinců se schizofrenií mají poruchy hladkého pohybu očí podobné těm, které byly zjištěny při vyšetření pacientů th schizofrenie. Jedna studie zjistila, že zdraví sourozenci pacientů s COS snížili mozkovou šedou hmotu stejným způsobem, jaký byl pozorován u pacientů.

Vyšetření pacientů Národního ústavu duševního zdraví s nástupem schizofrenie před věkem 13 let odhalilo 10% výskyt cytogenetických abnormalit. Určité genomové mutace byly také významně spojeny s EOS, včetně delečního syndromu 1q21.1, 15q13.3 a 22q11.2, a mohly by představovat 0,5% – 1% případů. Kromě toho byla asociace s několika geny citlivosti na schizofrenii v kohortách dospělých pacientů replikována u pacientů se schizofrenií v dětství, včetně DAOA, NRG1, DTNBP1 a GAD1. Studie čínských pacientů Han zjistila, že gen rs139887 v SOX10 je spojován s muži se schizofrenií s časným nástupem. Jiná studie 385 čínských pacientů s Han zjistila, že specifický polymorfismus v serotoninovém 2A receptoru „uděluje náchylnost k schizofrenii s časným věkem nástupu“. Bylo zjištěno, že vzácné genetické variace na miRNA (podílející se na vývoji mozku) jsou u pacientů se schizofrenií s časným nástupem o 50% častější než v kontrolní populaci. Rovněž došlo k přebytku nových variant počtu kopií, které překrývaly nebo narušovaly známé geny ve srovnání s nepřenášenými rodičovskými „kontrolními“ chromozomy. Publikovaná případová studie v Bostonu odhalila dva pacienty, u kterých se vyvinula schizofrenie před 7 lety, kteří oba měli varianty počtu kopií v 16p13.11, místo spojené se schizofrenií začínající u dospělých i s poruchou autistického spektra.

Studie se 177 pacienty ve Švédsku zjistila větší globální hypomethylaci DNA (vyjadřující genetickou nestabilitu) v leukocytech pacientů se schizofrenií ve srovnání s kontrolami, přičemž tento nález byl ještě výraznější u pacientů s schizofrenie s časným nástupem. {ref204-INVALID REFERENCE} Probíhají studie, které zkoumají korelaci metylace DNA a rozdíly mezi pohlavími u schizofrenie s časným nástupem.

Neurodevelopmentální a neuroanatomické abnormality

Několik studií popisuje komplikace během těhotenství a porodu u dospělých, u kterých se následně rozvine schizofrenie. Kombinace genetického rizika a důkazů o získaném poškození naznačuje neurodevelopmentální teorii s časnými abnormalitami CNS, které přispívají ke zvýšené zranitelnosti vůči schizofrenii později v životě. Nárůst drobných dysmorfních rysů naznačuje problémy s prenatálním nástupem. Bylo prokázáno, že nárůst komplikací spojených s hypoxií zvyšuje pravděpodobnost vzniku schizofrenie s časnějším nástupem.

Neuroanatomie osob s COS byla zkoumána pomocí neuroimagingu. Stejně jako u dospělých se schizofrenií bylo nejkonzistentnějším zjištěním zvětšení laterálních komor. I když jsou statické u dospělých, abnormality v morfologii mozku se vyvíjejí během dospívání. Možnost neurodegenerativního procesu byla vznesena, ale také zpochybněna.

Literatura odhalila poutavý příběh o deficitech šedé hmoty u jedinců s COS. Rapoport a kol konkrétně prokázali, že adolescenti se schizofrenií mají výrazně větší poklesy frontální a časové šedé hmoty objemy než ty, které byly pozorovány u zdravých kontrol odpovídajících věku (viz obrázky níže). Vyšetřovatelé dále zjistili, že děti se schizofrenií mají větší úbytek kortikální šedé hmoty než děti s přechodnou psychózou.

Greenstein a kol. uvádí, že ztráta kortikální tloušťky u schizofrenie na počátku dětství se zdá být lokalizována s věkem do prefrontálních a časových oblastí, které jsou pozorovány u pacientů se schizofrenií na počátku dospělých, bez ohledu na léčbu. Další studie ukázala, že pacienti se schizofrenií v dětství, kteří splňovali kritéria remise, měli silnější šedou hmotu v prefrontální, temporální a parietální kortice ve srovnání s neremitovanými pacienty, což naznačuje možný vztah plasticity mozku s prognózou.

Edinburghská vysoce riziková studie naznačuje, že u vysoce rizikových subjektů (definovaných jako subjekty, které měly alespoň 2 blízké příbuzné se schizofrenií) lze předcházet změně ze zranitelnosti na psychózu zmenšením velikosti a zhoršením funkce spánkového laloku.

V systematickém přehledu a metaanalýze 66 článků porovnávajících objem mozku u pacientů s první psychotickou epizodou s objemem u zdravých kontrol metaanalýza naznačuje, že celý mozek a objem hipokampu je snížen a že ventrikulární objem je zvýšen u postižených pacientů ve srovnání se zdravými kontrolami. Skeny magnetické rezonance mozku získané u subjektů se schizofrenií v dětství, u jejich nepsychotických úplných sourozenců a u subjektů srovnávajících zdraví ve věku od 10 do 29 let, které měřily celkový, levý a pravý objem hipokampu, ukázaly, že pacienti s nástupem dětství schizofrenie měla pevné snížení objemů hipokampu ve srovnání s nepsychotickými sourozenci a subjekty srovnávajícími zdraví. Kromě toho nebyly zaznamenány žádné významné objemové nebo trajektorické rozdíly mezi nepsychotickými sourozenci a zdravými srovnávacími subjekty. Proto může snížený objem hipokampu představovat přechodný fenotyp onemocnění.

Studie sourozenců pacientů se schizofrenií na počátku dětství zjistila souvislost mezi volumetrickými rozdíly pravého nadřazeného frontálního gyrusu a mozečku a výkonem v pozdním učení při předpovědi počasí ( test kognitivních dovedností). Autoři navrhli, že některé z těchto volumetrických abnormalit mohou být „potenciálním endofenotypem schizofrenie“. Navrhli, že genetické riziko bylo „nejzřetelnější v dospívání“, protože tyto abnormality se normalizovaly, když sourozenci dosáhli dospělosti.

Studie nepsychotických sourozenců pacientů se schizofrenií na počátku dětství ukázaly vzorec prefrontálních a dočasných deficitů šedé hmoty během raného věku, který se zdá normalizovat v době, kdy subjekty dosáhnou pozdní adolescence . Tyto výsledky replikovali Mattai et al., Kteří také prokázali, že u pacientů se schizofrenií u dětí s nástupem schizofrenie u dětí, kteří nemají psychózu, se časné deficity šedé hmoty zlepšují v průběhu času, což naznačuje, že pozdní adolescence může být kritickou dobou pro největší lokalizaci deficitů u probandů nebo normalizaci v nonpsychotic sourozenci.

Studie zabývající se objemem a tvarem striatu srovnávala pacienty se schizofrenií v dětství, jejich sourozenci a zdravé kontroly. Zjistili, že u pacientů se schizofrenií v dětství se projevily „subregionální striatální tvarové rozdíly“, zejména posunutí přední části striatální hlavy směrem dovnitř a posunutí směrem ven v zadní části striatální hlavy. Sourozenci těchto pacientů alespoň částečně vykazovali tyto variace tvaru .Tato zjištění jsou zvláště zajímavá, protože „trakty od striatální hlavy se intenzivně zaměřují na prefrontální kůru“, což ukazuje deficity tloušťky kortikální oblasti u pacientů se schizofrenií v dětství.

Studie konektivita bílé hmoty u schizofrenie na počátku dětství zjistila abnormality v levém a pravém cuneu (týlním laloku, zrakové kůře) u pacientů se schizofrenií začínající v dětství i u jejich sourozenců, i když mezi těmito abnormalitami a statistikami nenalezli statisticky významnou korelaci závažnost klinických příznaků. Další studie abnormalit bílé hmoty navrhovala abnormality levého spodního podélného fasciculu a levého spodního frontookcipitálního fasciculu jako „možných biomarkerů zranitelnosti pro rozvoj schizofrenie“. Další studie sledovala deficity růstu bílé hmoty u nepsychotických sourozenců pacientů s dětskou schizofrenií, ale tyto deficity se normalizovaly s věkem.

Studie hodnotící data MRI se zeptala, zda je abnormální kortikální zrání omezeno na vývojové moduly v mozku. Zjistili, že pacienti se schizofrenií začínající v dětství „změnili trajektorie zrání kortikálních oblastí“ zapojené do cingulo-fronto-temporálního vývojového modulu.

Jedna studie našla pacienty s nástupem dětství schizofrenie vykazovala „opožděné zrání okcipitotemporální konektivity, zatímco nepostižení sourozenci vykazovali mírnější fenotyp.“ Toto zpoždění se normalizovalo u neovlivněných sourozenců v polovině dospívání a normalizovalo se u pacientů se schizofrenií v dětství na počátku dospělosti. Occipitotemporální konektivita je spojena s horním podélným fasciculusem, ve kterém mohou být vývojové zpoždění spojeny s halucinacemi.

Bylo zjištěno, že u pacientů s diagnostikovanou schizofrenií v dětství došlo ke snížení síly funkční konektivity na krátké vzdálenosti, i když „delší anatomické vzdálenosti byly ve skupině COS relativně normální“. Autoři této studie shledali, že je to v souladu s myšlenkou „přetěžování“ spojení na krátkou vzdálenost u schizofrenie začínající v dětství.

Při studiu sítí pracovní paměti bylo zjištěno, že pacienti s diagnostikovanou schizofrenií s časným nástupem vykazovali podobný abnormální vzorec dorsolaterální konektivity prefrontální kůry jako dospělí s diagnostikovanou schizofrenií.

Dětská schizofrenie. Časné a pozdní deficity šedé hmoty u schizofrenie. Oblasti ztráty šedé hmoty, zobrazené červeně a žlutě, se šíří zezadu dopředu (zprava doleva) po dobu 5 let ve složených datech MRI skenování od 12 dospívajících se schizofrenií začínající v dětství, počínaje ve věku 14 let (vlevo). Červená a žlutá označuje oblasti s větší ztrátou. Zdroj: Paul Thompson, MD, UCLA, Laboratory of Neuroimaging. Mediální soubor NIMH.

Dětská schizofrenie. Míra ztráty šedé hmoty. Složená data MRI zobrazující oblasti ztráty šedé hmoty po dobu 5 let, porovnávající 12 normálních dospívajících (vlevo) a 12 dospívajících se schizofrenií v dětství. Červená a žlutá označuje oblasti s větší ztrátou. Přední část mozku je vlevo. Zdroj: Paul Thompson, MD, UCLA, Laboratory of Neuroimaging. Mediální soubor NIMH.

Užívání konopí

Důkazy ze 6 longitudinálních studií v 5 zemích ukázaly, že pravidelné užívání konopí předpovídá zvýšené riziko schizofrenie diagnózy nebo hlášení příznaků psychózy.

Jedna studie zjistila, že 74% subjektů s poruchami užívání konopí mělo nástup poruchy užívání konopí před nástupem pozitivních psychotických příznaků. Tito jedinci byli převážně muži, mladší při vstupu do studie, měli nižší věk při nástupu pozitivních příznaků, méně dosaženého vzdělání, nižší socioekonomický status, lepší sociální přizpůsobení před dětem v dětství, trend horšího školního přizpůsobení před dětem v dětství, méně motorických abnormalit , ale závažnější halucinace a bludy.

Ve vícerozměrné analýze však pouze mužské pohlaví, horší socioekonomický status, lepší sociální přizpůsobení v dětství u premorbidů a závažnější pozitivní příznaky při vstupu do studie byly spojeny s celoživotní anamnézou poruchy užívání konopí. Autoři dospěli k závěru, že ačkoli užívání konopí předchází nástupu nemoci u většiny pacientů, neexistovala žádná významná souvislost mezi nástupem nemoci a poruchami užívání konopí, která nebyla zohledněna demografickými a klinickými proměnnými.

Další studie nicméně použila Plán pro afektivní poruchy a schizofrenii pro děti školního věku (K-SADS) k posouzení možné souvislosti mezi užíváním konopí, traumatizujícími událostmi a psychotické příznaky v dospívání. Užívání konopí a trauma z dětství byly významně spojeny s rizikem výskytu psychotických příznaků.Když došlo k užívání konopí a dětskému traumatu u stejného pacienta, riziko psychotických příznaků vzrostlo nad riziko, které představuje pouze jeden z těchto faktorů. Pouze 14 účastníků studie však uvedlo, že mají psychotické příznaky. Proto musí být tato zjištění replikována.

Studie z roku 2012 získala MRI vážené T1 od dospívajících s dříve schizofrenií (EOS), poruchami užívání konopí (CUD), EOS plus CUD a zdravými kontrolami. Ve skupině EOS a skupině CUD měla levá horní část temenní oblasti menší objemy šedé hmoty ve srovnání se zdravými kontrolami. Kombinovaná skupina EOS / CUD vykazovala podobné nálezy, ale nebyl nalezen žádný aditivní účinek. Kombinovaná skupina EOS / CUD však měla menší objemy šedé hmoty v levém thalamu ve srovnání s CUD a zdravými kontrolními skupinami.

Užívání konopí v raném dospívání spojené se specifickou genetickou zranitelností může být rizikovým faktorem pro rozvoj schizofrenie.

A Přehled literatury z roku 2015 dospěl k závěru, že „konopí mění průběh psychózy spuštěním brzkého nástupu nemoci u zranitelné populace mládeže“. Ačkoli bylo zaznamenáno několik teorií o tom, jak k tomu může dojít – zneužívání návykových látek ovlivňující psychiatrické poruchy, psychiatrické poruchy ovlivňující zneužívání návykových látek, nezávislé a vzájemně se vylučující procesy – upustily od připisování jednomu konkrétnímu mechanismu.

Trauma v raném dětství

Jak již bylo uvedeno, trauma v raném dětství souvisela s dětskými psychotickými příznaky. Jedna studie zjistila, že 93,1% pacientů se schizofrenií s časným nástupem „mělo během dětství nepříznivé životní události,“ 46,9% „zažilo traumatické události“.

Konkrétně Arsenault et al. získala údaje z longitudinální studie Twinning pro životní prostředí, která provedla rozhovory s matkami ve věku 5, 7, 10 a 12 let o tom, zda děti zažily týrání dospělého, šikanu vrstevníky nebo účast na nehodě. Když byly děti ve věku 12 let, byly dotázány na zkušenosti se šikanou a psychotické příznaky. Děti, které zažily týrání dospělým nebo šikanu vrstevníky, byly pravděpodobnější hlásit psychotické příznaky ve věku 12 let než u dětí, u kterých nedošlo ke špatnému zacházení. Bylo pozorováno zjištění vyššího rizika psychotických poruch, ať už k těmto příhodám došlo v raném věku nebo později v dětství. Kromě toho toto zjištění zůstalo významné, pokud došlo k sexuálnímu, socioekonomickému deprivace, internalizace nebo externalizace problémů, genetická odpovědnost dětí za rozvoj psychózy a IQ byly kontrolovány.

Dále prospektivní kohortní studie o f 12leté děti hodnotily riziko psychotických příznaků pomocí rozhovoru s příznaky podobnými psychóze. Děti, které byly oběťmi šikany ve věku 8 a / nebo 10 let, nezávisle na předchozí psychopatologii, nepřízni osudu rodiny nebo IQ dítěte, měly dvojnásobné zvýšení rizika psychotických příznaků. Riziko se zvýšilo, když byla viktimizace chronická nebo závažná.

Infekce

Jedna studie také zjistila souvislost mezi virovými infekcemi CNS a pozdější psychózou. Konkrétně po národní kohortě dětí narozených v letech 1973–1985 bylo použito švédských národních registrů ke stanovení souvislosti mezi infekcemi CNS ve věku 0-12 let a přijetím neúčinných psychotických onemocnění od 14. narozenin (N = 2269). Bylo mírně zvýšeno riziko neúčinného psychotického onemocnění spojeného s virovými infekcemi CNS a schizofrenií. Ve vztahu k bakteriálním infekcím nebylo zvýšené riziko. Expozice viru příušnic nebo cytomegaloviru byla spojena s pozdější psychózou. Je však zapotřebí dalšího výzkumu této korelace.

Imunologie

Někteří se zaměřují na imunologické markery jako potenciální biomarkery schizofrenie, někteří se dokonce snaží najít kauzální vztah mezi imunitními procesy a schizofrenií. Jedna taková studie implikovala autoimunitní složku schizofrenie, přičemž zaznamenala zvýšení autoprotilátek souvisejících s krevními destičkami (PAA) u pacientů se schizofrenií v dětství ve srovnání se skupinou dětí s diagnostikovanou poruchou chování. Autoři této studie navrhli měřit PAA jako možný diagnostický biomarker dětské schizofrenie. Další studie zjistila statisticky významnou korelaci mezi negativními příznaky časného nástupu schizofrenie a hladinami IL-4 a IL-10.

Neurotransmitery a schizofrenie

Většina psychologických, farmakologických a neuroimagingových studií schizofrenie v dětství naznačuje dysfunkci v prefrontální kůře a limbickém systému. Neurotransmiter zapojený do patofyziologie schizofrenie je dopamin.Léky, které zvyšují dopaminergní aktivitu, mohou vyvolat schizofreniformní psychózu a léky, které blokují postsynaptické receptory D2, pomáhají zmírňovat příznaky schizofrenie.

V patofyziologii schizofrenie mohou být také zapojeny další neurotransmitery. Glutamát se podílí částečně na produkci psychotických symptomů fencyklidinem a na přítomnosti dysfunkce receptoru N-methyl-D-aspartátu (NMDA). Serotonin může být důležitý. Nové atypické antipsychotické léky mají výrazné serotonergní účinky. Předběžné studie naznačují, že může být důležitá kyselina gama-aminomáselná (GABA). Role může hrát také N-acetylaspartát, protože jedna studie zjistila nižší hladiny v prefrontální kůře a thalamu u pacientů s časným nástupem schizofrenie. Tyto hladiny reagovaly a normalizovaly se po šesti měsících léčby atypickými antipsychotiky.

Různé potenciální etiologie

Pro schizofrenii na počátku dětství nebyla identifikována žádná jediná etiologie a je pravděpodobné, že je multifaktoriální. Mnoho lidí se proto pokouší identifikovat potenciální příčiny, přispívající faktory nebo biomarkery související se schizofrenií v dětství.

Ve studii pacientů v nigerijském středisku terciární péče byli pacienti s nástupem dětství versus adolescentní psychózy měly větší pravděpodobnost matky, které byly nemocné během těhotenství nebo kojeneckého věku. Autoři navrhli, že onemocnění matky může být důležitou složkou schizofrenie v dětství. Další studie zkoumala možnou souvislost mezi časným nástupem schizofrenie a malobuněčným karcinomem plic u matky. Tito autoři měli podezření na souvislost kvůli potenciálně prodromálnímu aspektu autoimunitní povahy malobuněčného karcinomu plic. Jejich velikost vzorku byla malá, ale mezi nimi našli statisticky významnou souvislost.

Další studie se zabývala účinkem oxidačního stresu v patogenezi schizofrenie. Autoři studie zjistili, že celkový antioxidační stav byl významně spojen s výchozí kognitivní funkcí u psychózy s časným nástupem (nízký celkový antioxidační stav je spojen s nižší kognitivní výkonností.)