Pokusy o rozšíření nové Francie
Ve Fort-Frontenac v La Salle měl kontrolu nad velkým podílem obchodu s kožešinami a jeho záležitosti prosperovaly. Ale jeho neklidná ctižádost ho vedla k hledání větších cílů. Při další návštěvě Francie v roce 1677 získal od krále autoritu prozkoumat „západní části Nové Francie“ a povolení stavět tolik pevností, kolik si přál, a také držet cenný monopol na obchodování s buvolími kůží.
Vzhledem k tomu, že projekt musel být proveden na jeho vlastní náklady, vypůjčil si velké částky jak v Paříži, tak v Montrealu a začal být zapleten do spleti dluhů, která měla všechny jeho pozdější záplavy zkazit. La Salleho návrhy také ještě více vzbudily nepřátelství jezuitů, kteří se rozhodně postavili proti všem jeho plánům.
Když se v roce 1678 vrátil do Kanady, byl La Salle doprovázen italským majetkem Henri de Tonty, který se stal jeho nejvěrnějším přítelem a spojencem. Na začátku následujícího roku postavil „Griffon“, první komerční plachetnici na jezeře Erie, která, jak doufal, zaplatí za expedici do vnitrozemí až k Mississippi. Od seneckých indiánů nad Niagarskými vodopády se naučil podnikat dlouhé cesty po souši, pěšky v každém ročním období, živit se hrou a malým pytlem kukuřice. Jeho trek z Niagara do Fort-Frontenacu v zimní zimě si získal obdiv normálně kritického člena jeho expedic, mnicha Louise Hennepina.
La Salleho skvělé schéma pro přepravu nákladu na plachetnicích, jako je „ Griffon “na jezerech a dole v Mississippi byl frustrován vrakem této lodi a zničením a dezercí Fort-Crèvecoeur na řece Illinois, kde byla v roce 1680 postavena druhá loď. Hrdá a nepoddajná, La Salle pokusil se ohýbat ostatní podle své vůle a často od nich vyžadoval příliš mnoho, i když na sebe nebyl o nic méně tvrdý. Po několika zklamáních se konečně dostal na křižovatku Illinois s Mississippi a poprvé spatřil řeku, kterou měl snil tak dlouho. Musel si však odepřít šanci to prozkoumat. Když uslyšel, že Tonty a jeho parta jsou v nebezpečí, obrátil se zpět, aby jim pomohl.
Po mnoha peripetiích La Salle a Tonty uspěl na kanoi po Mississippi a dosáhl Mexický záliv. Tam 9. dubna 1682 průzkumník vyhlásil pro Francii celou misi Mississippi a pojmenoval ji Louisiana. Alespoň jmenovitě získal pro Francii nejúrodnější polovinu severoamerického kontinentu.
Následující rok La Salle postavila Fort-Saint-Louis v hladovité skále na řece Illinois (nyní státní park), a zde uspořádal kolonii několika tisíc indiánů. Aby udržel novou kolonii, hledal pomoc v Quebecu, ale Frontenac byl nahrazen guvernérem nepřátelským vůči zájmům La Salle a La Salle dostal rozkaz vzdát Fort-Saint-Louis. Odmítl a opustil Severní Ameriku, aby se odvolal přímo ke králi. La Salle byl v Paříži přivítán na audienci u Ludvíka XIV., Který ho upřednostňoval tím, že guvernérovi přikázal provést úplnou restituci majetku La Salle.