Etiologie tohoto vzácného onemocnění není známa; patogeneze je však autoimunitní. Důkazy pro autoimunitní etiologii zahrnují patologické nálezy infiltrujících T buněk, přítomnost komplexů antigen-protilátka v postižené chrupavce, buněčné a humorální reakce proti kolagenu typu II a dalším kolagenovým antigenům a pozorování, že imunosupresivní režimy nejčastěji potlačují onemocnění.
Humorální odpověď
Specifičnost autoimunitního poškození chrupavčitých tkání vedla vyšetřovatele k testování hypotézy, že autoprotilátka specifická pro chrupavku je ústřední pro patogenezi recidivující polychondritida. Různé studie uvádějí, že cirkulující protilátky proti kolagenům specifickým pro chrupavku typu II, IX a XI jsou přítomny u 30% – 70% pacientů s relapsující polychondritidou. Vědci zjistili, že protilátky proti kolagenu typu II jsou přítomny během epizod akutní relapsující polychondritidy a že hladiny korelují se závažností epizody.
Léčba prednisonem je spojena se snížením titrů protilátek. Předpokládá se, že protilátky proti kolagenům typu I, II a III jsou výsledkem destrukce chrupavky; bylo navrženo, že protilátky jsou tvořeny jako primární událost při relapsující polychondritidě. Protilátky antikolagenu typu II však nejsou specifické pro recidivující polychondritidu; byly identifikovány u jiných artritidů, jako je revmatoidní artritida (RA). Epitopová specificita protilátek při relapsující polychondritidě se liší od specificity u RA, což naznačuje různé mechanismy pro formování a patofyziologické role.
Autoprotilátky proti drobným kolagenům specifickým pro chrupavku (tj. Typy IX a XI). Pravděpodobněji se vyskytují ve spojení s protilátkami proti kolagenu typu II u pacientů s recidivující polychondritidou. Dále byly hladiny protilátek proti matrilinu 1, proteinu extracelulární matrix převážně exprimovanému v tracheální chrupavce, významně vyšší u pacientů s recidivující polychondritidou, zejména u pacientů s respiračními příznaky, než u pacientů s Wegenerovou granulomatózou, systémovým lupus erythematodes nebo RA a u zdravé kontroly.
Většina pacientů s recidivující polychondritidou měla během rané akutní fáze vysoké titry antifetálních protilátek proti chrupavce. Antifetální protilátky proti chrupavce byly nalezeny u 6 z 9 pacientů a pouze u 4 (1,5%) z 260 pacientů s RA, výlučně u dlouhodobého onemocnění. Zpráva o recidivující polychondritidě u novorozence matky s recidivující polychondritidou naznačuje, že protilátky procházející placentou jsou nezbytné a dostatečné k vyvolání celého klinického syndromu.
Použití proteomického dozoru k identifikaci všudypřítomné buněčné proteiny u pacientů s recidivující polychondritidou vědci identifikovali 5 proteinů, které mohou být autoantigeny. Patří mezi ně (1) tubulin-alfa všudypřítomný / 6, které jsou jako rodina hlavní složkou mikrotubulů; (2) vimentin, protein meziproduktového vlákna; (3) alfa-enoláza; (4) kalretikulin, chaperon vázající Ca2 + nepostradatelný pro vývoj srdce; a (5) colligin-1/2. Všechny kromě tubulinu-alfa byly popsány jako autoantigeny u jiných autoimunitních onemocnění (např. RA, smíšené onemocnění pojivové tkáně, Behcetova choroba). Přestože u jiných autoimunitních stavů byly hlášeny autoprotilátky proti tubulinu alfa, protilátky proti řetězcům tubulinu-alfa jsou imunoglobulin G (IgG) hlášeny zřídka a mohou mít diagnostickou hodnotu u osob s relabující polychondritidou.
Buněčná odpověď
Ačkoli zánětlivý infiltrát lymfocytů a neutrofilů je dominantním histopatologickým znakem recidivující polychondritidy, možné úloze buněčné imunitní odpovědi v tomto stavu. Spojení recidivující polychondritidy s HLA-DR4 také naznačuje autoimunitní patogenezi. Bylo zjištěno, že jedinci s HLA-DR4 mají relativní riziko 2 pro rozvoj recidivující polychondritidy. Studie naznačují úlohu genetických faktorů při určování rizika vzniku recidivující polychondritidy.
Elegantní model s dvojitou transgenní myší poskytuje další důkazy o tom, že při vývoji relapsu jsou důležitá asociace HLA. polychondritida. Model prokázal, že pro expresi citlivosti může být zapotřebí více než jedna molekula HLA třídy II. Tento model navrhuje důležitou roli pro buněčně zprostředkované imunitní odpovědi a poskytuje prostředky pro získání podrobného pochopení jeho patogeneze.
Buňky T zabijáku T (NKT), lymfocyty oddělené od další T, B a buňky přirozeného zabíjení pocházejí ze dvou odrůd: CD4 + a CD4- / CD8-.Buňky prezentující antigen prezentují antigen buňkám NKT prostřednictvím hlavní molekuly CD1d podobné histokompatibilnímu komplexu. Počet a aktivita NKT buněk je snížena u několika dalších autoimunitních onemocnění, včetně roztroušené sklerózy, RA, systémového lupus erythematodes, systémové sklerózy a diabetes mellitus 1. typu.
Vědci kvantifikovali CD4- / CD8- a CD4 + V-alfa + V-beta11 + NKT buňky a zjistil jejich pokles u pacientů s aktivní nebo klidovou relapsující polychondritidou ve srovnání se zdravými kontrolami. Analýza profilu vylučovaných cytokinů a vazby CD1d s obsahem alfa-galaktosylceramidu na NKT buňky naznačuje, že CD4 + NKT buňky hrají důležitou roli v odezvě pomocníka T1 u pacientů s recidivující polychondritidou.
Sérové hladiny 17 cytokinů od 22 pacientů s recidivující polychondritidou, u nichž došlo k klinickému vzplanutí, byly porovnány s hladinami ve shodě s věkem. U tří z cytokinů, interleukinu 8, makrofágového zánětlivého proteinu 1-alfa a monocytového chemoatraktantního proteinu-1, bylo zjištěno, že jsou významně zvýšené u pacientů s recidivující polychondritidou. Všechny 3 chemokiny jsou prozánětlivé a vedou k akumulaci a aktivaci neutrofilů, eosinofilů a monocytů / makrofágů.
Skupina vědců navíc našla u jednoho pacienta T buňky namířené proti kolagenu typu II. Byl identifikován klon T-buněk a bylo zjištěno, že je specifický pro určitou oblast peptidu kolagenu typu II. Tento výzkum naznačuje, že roli může hrát reakce T-buněk na kolagen typu II.
Zvířecí modely
Modely myší a potkanů byly užitečné při objasňování autoimunitního původu recidivující polychondritidy. Imunizace potkanů nativním bovinním kolagenem typu II vedla k bilaterální aurikulární chondritidě s histologickými nálezy podobnými nálezům u lidí recidivující polychondritidy u 12 z 88 (14%) potkanů. Kromě toho se u 8 z 12 potkanů vyvinula artritida. Těžká aurikulární chondritida byla doprovázena imunofluorescencí pozitivní na IgG a C3 v postižené chrupavce a cirkulující IgG, která byla reaktivní proti nativnímu hovězímu kolagenu typu II.
Imunizace jiného kmene potkanů s nativním kuřátem kolagenu typu II byl spojen s aurikulární chondritidou, kromě zamýšlené artritidy vyvolané kolagenem. Studie biopsie ukázaly, že několik ušních lézí obsahovalo IgG a C3. Protilátky proti nativnímu kolagenu typu II byly nalezeny v séru potkanů, u kterých se vyvinula aurikulární chondritida, a u potkanů s artritidou vyvolanou kolagenem.
Ačkoli většina údajů implikuje kolageny chrupavky jako imunogeny při relapsující polychondritidě, je imunizace potkanů matrilinem 1, nekolagenním proteinem matrice chrupavky, spojena s rozvojem klinického syndromu připomínajícího relaps. polychondritida. Syndrom se významně lišil od modelu onemocnění imunizujícího kolagenem v tom, že byly primárně ovlivněny průdušnice, chrupavky nosu a ledviny a byly ušetřeny klouby a ušní boltce. Matrilin 1 se nachází v nejvyšších úrovních v tracheální chrupavce a v nosní přepážce, což pravděpodobně vysvětluje pozorované klinické rozdíly. Matrilin 1 se také nachází v ušní chrupavce dospělých a kostochondrálních chrupavkách a chybí v kloubní chrupavce. Přítomnost humorální i buněčné odpovědi na matrilin 1 byla detekována u pacienta s významným postižením ušních, nosních a tracheobronchiálních chrupavek a s malou artritidou.
Stejní vyšetřovatelé prokázali zásadní roli B buněk a C5 při indukci relapsujících symptomů podobných polychondritidě. Navíc byla nedávno rozpoznána patogenita protilátek specifických pro matrilin 1 v jejich myším modelu relapsující polychondritidy vyvolané matrilinem 1. Autoři poznamenávají, že je zapotřebí dalšího výzkumu role B buněk, komplementu a buněčné imunity, aby bylo možné lépe porozumět této komplexní nemoci.
V poslední době se u transgenních myší, které exprimovaly HLA-DQ6a8b, vyvinula ve středním věku spontánní polychondritida. Tento stav je charakterizován ušní a nosní chondritidou s polyartritidou. Na rozdíl od myší s polychondritidou vyvolanou kolagenem typu II, myši se spontánní polychondritidou nevykazují ohromující imunitní odpověď na kolagen typu II a mohou sloužit jako lepší zvířecí model relapsující polychondritidy.
Jiné autoimunitní poruchy
Hypotézu autoimunitní etiologie pro relapsující polychondritidu podporuje také vysoká prevalence dalších autoimunitních poruch u pacientů s relapsující polychondritidou . McAdam et al uvedli, že 25% – 35% pacientů s relabující polychondritidou mělo současně autoimunitní onemocnění.
Tabulka.Autoimunitní stavy hlášené u pacientů s recidivující polychondritidou (Otevřít tabulku v novém okně)
Kromě toho několik zpráv spojovalo relabující polychondritidu s vnitřní malignitou. V těchto případech se považuje za paraneoplastický. Základní malignita je nejčastěji hematologické povahy, ale byly také popsány solidní nádory.
Změny střevní mikrobiomy
Shimizu et al. navrhují, aby patogeneze recidivující polychondritidy mohla zahrnovat změnu střevní mikrobioty. Jejich studie zjistila, že střevní mikrobiom u pacientů s recidivující polychondritidou obsahuje vyšší počet mikrobů, které produkují propionát, což je mastná kyselina s krátkým řetězcem, která může ovlivnit diferenciaci regulačních T (Treg) buněk interleukin-10 (IL-10) v lymfoidní tkáně spojené se střevem.
Tito autoři naznačují, že u recidivující polychondritidy vede kontinuální stimulace intestinálních T buněk nadměrným propionátem k spontánní produkci IL-10 a následné refrakterní periodě T buněk. Hyporeaktivita Treg buněk po aktivaci se zase může asociovat s produkcí PBMC a následnou chondritidou.
naše zjištění naznačují, že se staly převládajícími střevní mikroby produkující propionát, což vedlo k defektní funkci Treg buněk po aktivaci u pacientů s RP. Snížená produkce IL10 buňkami Treg a zvýšená produkce zánětlivého cytokinového faktoru nekrózy tumoru – α TNFα pomocí PBMC může vést k chondritidě u pacientů s recidivující polychondritidou.