Neuroleptický maligní syndrom: odpovědi na 6 náročných otázek

Empirické důkazy objasňují rizikové faktory, příčiny a intervence první linie.

Jeffrey R. Strawn, MD
Klinický instruktor psychiatrie, oddělení psychiatrie, University of Cincinnati College of Medicine

Paul E. Keck Jr., MD
profesor psychiatrie, oddělení psychiatrie, University of Cincinnati College of Medicine, prezident a CEO, Lindner Center of HOPE, Cincinnati, OH

Stanley N. Caroff, MD
profesor psychiatrie, oddělení psychiatrie, University of Pennsylvania School of Medicine, vedoucí ústavní psychiatrie, psychiatrická služba, Philadelphia VA Medical Centrum

Diagnostika a léčba neuroleptického maligního syndromu (NMS) jsou kontroverzní, protože tento potenciálně život ohrožující syndrom je vzácný a jeho prezentace se liší. Tyto faktory ztěžují hodnocení léčby v kontrolovaných klinických studiích a údajů o relativní účinnosti konkrétních intervencí je málo. Je však možné vytvořit racionální léčebné směrnice s využitím empirických klinických údajů.1,2
Tento článek zkoumá důkazy týkající se 6 kontroverzních aspektů diagnostiky a léčby NMS:
• nejspolehlivější rizikové faktory
• NMS jako porucha spektra
• co způsobuje NMS
• NMS vyvolané antipsychotiky první generace vs. druhé generace
• intervence první linie
• restartování antipsychotik po epizodě NMS.

JSOU SPOLEHLIVÉ RIZIKOVÉ FAKTORY PRO NMS?

V malých případově kontrolovaných studiích byly agitace, dehydratace a vyčerpání nejvíce důsledně zjištěnými systémovými faktory, o nichž se věřilo, že predisponují pacienty užívající antipsychotika k NMS (tabulka 1) .3-5 Katatonie a organické mozkové syndromy mohou být samostatnými rizikovými faktory.1,6

Předběžné studie rovněž implikují abnormality dopaminových receptorů způsobené genetickými polymorfismy nebo účinky nízkého obsahu železa v séru.1,7, 8 Farmakologické studie naznačují, že vyšší dávky, rychlá titrace a IM injekce antipsychotik jsou spojeny se zvýšeným rizikem NMS. 3,5 Některé studie naznačují, že 15% až 20% pacientů s NMS má v anamnéze epizody NMS. 1,2 Kromě toho vysoce účinná antipsychotika první generace (FGA) – zejména haloperidol – předpokládá se, že nesou vyšší riziko než léky s nízkou účinností a antipsychotika druhé generace (SGA), i když tuto hypotézu je stále obtížné prokázat.9-11
Tyto rizikové faktory však nejsou pro odhad rizika NMS praktické u daného pacienta, protože jsou relativně časté ve srovnání s nízkým rizikem výskytu NMS. U velké většiny pacientů s psychotickými příznaky převáží výhody správně indikované antipsychotické farmakoterapie rizika.

Tabulka 1 Co zvyšuje riziko NMS?

Míchání
dehydratace
vyčerpání
nízké koncentrace železa v séru (normální: 60 až 170 mcg / dL)

Diagnostikuje

Historie NMS
Catatonia
Organické mozkové syndromy

Centrální nervový systém

Dysfunkce dopaminových receptorů
Dysfunkce bazálních ganglií
Dysfunkce sympatického nervového systému

Farmakologická léčba *

Intramuskulární nebo intravenózní injekce
vysoce účinní antagonisté dopaminu
rychlá titrace dávky
vysoké dávky
FGA ve srovnání s SGA (?)

* U jednotlivých pacientů je třeba znovu zvážit tyto běžné rizikové faktory výhody antipsychotické léčby
FGA: první -generační antipsychotika;
SGA: antipsychotika druhé generace; NMS: neuroleptický maligní syndrom
Zdroj: Reference 1-5

JE NMS SOUVISEJÍCÍ S PARKINSONISMEM, KATATONII, NEBO ZDRAVÝM HYPERTHERMEM?

Parkinsonismus. Někteří vědci popsali NMS jako extrémní parkinsonskou krizi způsobenou ohromnou blokádou dopaminových drah v mozku.1,2,12 Z tohoto pohledu NMS připomíná syndrom parkinsonské hypertermie, který se může objevit u pacientů s Parkinsonovou chorobou po náhlém přerušení léčby účinnost dopaminergní terapie, kterou lze léčit obnovením dopaminergních látek.13 Důkaz na podporu tohoto názoru zahrnuje:
• Parkinsonské příznaky jsou základním rysem NMS.
• Vysazení agonistů dopaminu urychluje syndrom.
• Všechny spouštěcí léky jsou antagonisté dopaminových receptorů.
• Riziko NMS koreluje s afinitou k dopaminovým receptorům.
• Dopaminergní agonisté mohou být účinnou léčbou.
• Léze v dopaminergních drahách způsobují podobný syndrom.
• Pacienti s NMS prokázali nízké koncentrace mozkomíšního moku v metabolismu dopaminu, kyselině homovanilinové.14
Catatonia. Fink et al15 a další16-18 přesvědčivě tvrdili, že NMS představuje formu maligní katatonie vyvolané drogami. Důkazy podporující toto zahrnují:
• 2 poruchy sdílejí neuropsychiatrické příznaky.
• Katatonické příznaky jsou v NMS běžné.19
• Maligní katatonie a NMS sdílejí fyziologické a laboratorní příznaky.20
• Opětovné zavedení antipsychotik může oba stavy akutně zhoršit.
• Benzodiazepiny a elektrokonvulzivní léčba (ECT) ) jsou účinnou léčbou obou poruch.15-18
Lee21 zkoumal vztah mezi katatonickými rysy a odpovědí na léčbu u 14 pacientů s NMS. Většina pacientů s katatonickými příznaky reagovala na benzodiazepiny, zatímco žádný z těch, kteří měli extrapyramidově-hypertermický projev bez katatonie, ne. Lee dospěl k závěru, že NMS je heterogenní a může se vyskytovat v katatonických a nekatatonických formách, které se liší v odpovědi na léčbu.
Maligní hypertermie. Někteří lékaři srovnávali NMS s maligní hypertermií způsobenou inhalačními anestetiky a sukcinylcholinem.1,2 Důkazy zahrnují:
• podobné klinické příznaky rigidity, hypertermie a hypermetabolismu
• podobné fyziologické a laboratorní příznaky, jako je rhabdomyolýza
• hypertermie u obou reagujících na dantrolen.
I když jsou 2 v prezentaci podobné, maligní hypertermie se objevuje během operace a odráží farmakogenetickou poruchu regulace vápníku v kosterním svalu. Navíc rigidita u maligní hypertermie nereaguje na periferně působící svalové relaxanci.1,22 Důkazy naznačují, že pacienti, kteří již dříve měli epizodu NMS, nejsou vystaveni riziku maligní hypertermie.22

CO JE PATHOPHYSIOLOGY OF NMS?

Patofyziologie NMS je složitá a pravděpodobně zahrnuje souhru mezi více centrálními a systémovými cestami a neurotransmitery. Jak je popsáno výše, přesvědčivé důkazy naznačují, že blokáda dopaminu hraje ústřední roli.12
Předpokládá se, že blokáda dopaminu v hypotalamu přispívá k termoregulačnímu selhání a blokáda v nigrostriatálním systému pravděpodobně přispívá ke svalové rigiditě a hypermetabolismu. Ztráta dopaminergního vstupu do předního cingulárně-mediálního orbitofrontálního okruhu a laterálního orbitofrontálního okruhu pravděpodobně přispívá ke změnám mentálního stavu a katatonickým rysům pozorovaným v NMS. 12

Někteří vědci však navrhli konkurenční nebo doplňkové hypotézy. Například Gurrera 23 navrhl, aby pacienti, kteří jsou náchylní k rozvoji NMS, byli náchylní k hyperaktivnímu a dysregulovanému sympatickému nervovému systému, a tato vlastnost – společně s narušením dopaminového systému vyvolaným látkami blokujícími dopamin – produkuje NMS. Jiní vyšetřovatelé zahrnovali serotonin, norepinefrin, kyselinu gama-aminomáselnou a glutaminergní mechanismy. 1,12,24,25

JSOU PRAVDĚPODOBNĚJŠÍ, ŽE FGY NEBO SGAS ZPŮSOBÍ NMS?

FGA: antipsychotik první generace
SGA: antipsychotik druhé generace

mírně více případů NMS bylo připisováno FGA (51%) než SGA (45%) v analýze 111 případů pravděpodobného nebo definitivního NMS spojeného s jediným lékem hlášeným horké lince NMS v letech 1997 až 2006. FGA haloperidol představoval 44% všech případů. „Lékařské“ označuje případy, kdy bylo neuroleptikum použito v nepsychiatrickém prostředí.
Zdroj: Nepublikované údaje evidované v Informační službě pro neuroleptický maligní syndrom.

Předpokládá se, že NMS se vyskytuje méně často u pacientů léčených SGA než u pacientů užívajících FGA, i když tato hypotéza není prokázána. Ojedinělé zprávy o NMS byly spojeny téměř s každým SGA. je obtížné prokázat závazky FGA vs. SGA, protože:

• NMS je vzácný.
• Dávkovací postupy mohou být nyní konzervativnější než v minulosti.
• Většina lékařů si je vědoma prvních známek NMS.

V epidemiologické studii rozsáhlé databáze Stubner et al 26 zjistili, že u pacientů užívajících SGA bylo nižší riziko NMS než u pacientů léčených haloperidolem.26 V této studii byla celková míra NMS 0,02%.
Data horké linky NMS. Nedávno jsme zkoumali, které třídy léků byly zahrnuty do 111 případů NMS hlášených Neuroleptickému malignímu S horká linka informační služby yndrome (1-888-NMSTEMP) v letech 1997 až 2006 (obrázek). Zahrnuli jsme pouze případy definitivního nebo pravděpodobného NMS (diagnostikovaného konzultanty horké linky), ve kterých bylo podáno jediné antipsychotikum. O něco více případů bylo připsáno FGA (51%) než SGA (45%). Zbývající případy byly připsány neuroleptikům používaným v lékařských zařízeních (jako je promethazin nebo prochlorperazin).
Protože jsou nyní předepisovány méně často, představovaly FGA neúměrný počet případů NMS hlášených horké lince. Haloperidol představoval většinu případů FGA a 44% všech případů. Pokud bychom vyloučili haloperidol a porovnali riziko NMS SGA pouze s FGA střední nebo nízké účinnosti, relativní výhoda SGA by byla ztracena. Na druhou stranu je jasné, že SGA stále představují riziko pro NMS.
Analýzy naznačují, že u pacientů užívajících SGA zůstávají zachovány klasické rysy NMS spojené s SGA – horečka, svalová rigidita a změny autonomního a duševního stavu – u některých se však nemusí vyvinout silná tuhost a extrémní teploty běžné u pacientů užívajících FGA .9-11 Mírnější klinické charakteristiky spojené s SGA mohou odrážet konzervativnější vzorce předepisování nebo zvýšené povědomí a dřívější rozpoznávání NMS, což by zabránilo fulminantním projevům.

JAKÝ JE DŮKAZ ZVLÁŠTNÍ LÉČBY NMS?

NMS je vzácný, jeho prezentace se liší a jeho postup je nepředvídatelný. Tyto faktory ztěžují hodnocení léčby v kontrolovaných klinických studiích a údaje o relativní účinnosti konkrétních intervencí jsou vzácné.
I tak představa, že NMS představuje extrémní variantu parkinsonismu nebo katatonie vyvolané léky, naznačuje, že konkrétní NMS léčba může být založena na závažnosti příznaků nebo stádiu prezentace. Navrhujeme léčebný postup založený na teoretických mechanismech a neoficiálních datech.2,27-29

Podpora. Po okamžitém vysazení problematického léku je podpůrná léčba základním kamenem léčby NMS.1,2,27
U pacientů s mírnými známkami a příznaky může stačit podpůrná péče a pečlivé klinické sledování. Extrémní hypertermie vyžaduje objemovou resuscitaci a ochlazení, intenzivní lékařskou péči a pečlivé sledování komplikací.

Léčba. Navzdory neexistenci konsensu o medikamentózní léčbě nekomplikované NMS dostává přibližně 40% pacientů s akutní NMS farmakologickou léčbu.2
Lorazepam, 1 až 2 mg parenterálně, je rozumnou léčbou první linie pro NMS, zejména u jedinců s katatonické rysy.4,15-18,21,30,31 Někteří badatelé doporučují vyšší dávky.15 Benzodiazepiny jsou preferovány, pokud je u agitovaných pacientů s NMS nutná sedace.4,15-18
Dopaminergní látky jako bromokriptin a amantadin zvyšují dopaminergní účinky Přenos na zvrácení parkinsonských příznaků a bylo hlášeno, že zkracují čas na zotavení a snižují úmrtnost na polovinu, pokud jsou užívány samostatně nebo v kombinaci s jinými způsoby léčby.13,27,32,33 Rychlé vysazení těchto látek může vést k rebound symptomům, i když to může být platí pro jakoukoli konkrétní léčbu NMS.1,31,32

Dantrolen rozpojuje spojení excitace a kontrakce zvýšením sekvestrace vápníku v sarkoplazmatickém retikulu v kosterním svalu a byl nám k léčbě hypermetabolických příznaků NMS. Některé recenze zjistily zlepšení až u 80% pacientů s NMS léčených monoterapií dantrolenem.27,32-35 Ve srovnání s podpůrnou péčí může být zkrácen čas do uzdravení – a úmrtnost snížena téměř o polovinu – pokud je dantrolen užíván samostatně nebo v v kombinaci s jinými léky.

Ne všechny kazuistiky ukázaly, že dantrolen, benzodiazepiny nebo dopaminergní agonisté jsou účinné při léčbě NMS.31,36 Podle našeho názoru se vyskytují pouze pokročilé případy NMS – s extrémním zvýšením teploty, těžkou rigidita a důkazy systémového hypermetabolismu – prospěch z léčby dantrolenem.1,2
ECT byla úspěšně použita ke snížení úmrtnosti na NMS a další poruchy katatonického spektra. Obvykle se používá po podpůrné terapii a selhání psychofarmakologických intervencí.2,15,16,27,37 ECT pro akutní NMS se obvykle skládá ze série 6 až 10 ošetření s oboustranným umístěním elektrod. Počáteční ECT může být zpočátku potřebný.15

JSOU ANTIPSYCHOTIKA KONTRAINDIKOVANÍ NÁSLEDUJÍCÍMI NIS EPISODOU?

Míra recidivy NMS při opakované léčbě antipsychotiky se lišila.38 Odhadujeme, že až 30 % pacientů může být při opětovném podávání antipsychotika vystaveno riziku recidivy NMS.1 Dodržováním příslušných preventivních opatření (tabulka 2) však můžete bezpečně léčit většinu pacientů, kteří vyžadují pokračující antipsychotickou léčbu.1,2
Po opětovném zahájení léčby Podle retrospektivních analýz omezených dostupných údajů může být antipsychotikum s nízkou účinností z jiné chemické třídy bezpečnější volbou než opakování spouštěcího činidla. Pacient, u kterého dojde k rozvoji NMS na FGA, může mít prospěch ze studie SGA, i když určité riziko recidivy přetrvává.1,10

Tabulka 2 Opětovné zavedení antipsychotik po epizodě NMS

Znovu zkontrolujte přesnost diagnózy předchozí epizody NMS

Indikace dokumentu pro antipsychotika

Diskutujte o rizicích a výhodách, včetně rizika recidivy, s pacientem a rodinou

Zvažte alternativní farmakologické látky

Minimalizujte rizikové faktory (tabulka 1)

Povolte ≥2 týdny (≥4 týdny u dlouhodobě působících injekčních léků) po vyřešení epizody NMS před opětovným podáním

Vyberte nízkoúčinné FGA nebo SGA

Předepište počáteční testovací dávku

Monitorujte vitální funkce a neurologický stav

Titrace dávky postupně

FGA: antipsychotika první generace;
SGA: antipsychotika druhé generace
Zdroj: Reference 1,2

Související zdroje

• Informační služba o neuroleptickém maligním syndromu. www.nmsis.org.
• Zarrouf FA, Bhanot V. Neuroleptický maligní syndrom: ještě se nenechte ostražit. Current Psychiatry 2007; 6 (8): 89-95.

Názvy značek léků

Amantadin • Symmetrel
Bromokriptin • Parlodel
Chlorpromazin • Thorazin
Dantrolen • Dantrium®
Fluphenazin • Prolixin
Haloperidol • Haldol
Lorazepam • Ativan
Loxapin • Loxitan
Perphenazin • Trilafon
Prochlorperazin • Compazine, Compro
Promethazin • Phenergan
Thioridazin • Mellaril

Zveřejnění

Dr. Strawn je americký psychiatrický institut pro výzkum a vzdělávání (APIRE) / Janssen Scholar.
Dr. Keck získal podporu výzkumu od společnosti Abbott Laboratories, American Diabetes Association, AstraZeneca Pharmaceuticals, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Eli Lilly and Company, Janssen Pharmaceutica, National Institute of Mental Health, National Institute of Drug Abuse, Pfizer , Stanley Medical Research Institute a UCB Pharma.
Dr. Caroff získal podporu výzkumu od společností Bristol-Myers Squibb, Ortho-McNeil Neurologics a Pfizer.

Caroff SN. Neuroleptický maligní syndrom. In: Mann SC, Caroff SN, Keck PE Jr, Lazarus A, eds. Neuroleptický maligní syndrom a související stavy 2. vyd. Washington, DC: American Psychiatric Publishing Inc; 2003; 1-44.
Strawn JR, Keck PE Jr, Caroff SN. Neuroleptický maligní syndrom Am J Psychiatry 2007; 164: 870–6.
Keck PE Jr, Pope HG Jr, Cohen BM a kol. Rizikové faktory neuroleptického maligního syndromu Arch Gen Psychiatry 1989; 46: 914–18.
Rosebush PI, Stewart TD. Prospektivní analýza 24 epizod neuroleptického maligního syndromu Am J Psychiatry 1989; 146: 717–25.
Berardi D, Amore M, Keck PE Jr a kol. Klinické a farmakologické rizikové faktory neuroleptického maligního syndromu: studie případové kontroly. Biol Psychiatry 1998; 44: 748–54.
White DA, Robins AH. Catatonia: předzvěst neuroleptického maligního syndromu Br J Psychiatry 1991; 158: 419–21.
Rosebush PI, Mazurek MF. Sérové železo a neuroleptický maligní syndrom. Lancet 1991; 338: 149–51.
Lee JW. Sérové železo v katatonii a neuroleptický maligní syndrom Biol Psychiatry 1998; 44: 499–507.
Ananth J, Parameswaran S, Gunatilake S, et al. Neuroleptický maligní syndrom a atypická antipsychotika J Clin Psychiatry 2004; 65: 464–70.
Caroff SN, Mann SC, Campbell EC. Atypická antipsychotika a neuroleptický maligní syndrom Psychiatr Ann 2000; 30: 314–21.
Hasan S, Buckley P. Nová antipsychotika a neuroleptický maligní syndrom Am J Psychiatry 1998; 155: 1113–16.
Mann SC, Caroff SN, Fricchione G, Campbell EC. Centrální hypoaktivita dopaminu a patogeneze neuroleptického maligního syndromu Psychiatr Ann 2000; 30: 363–74.
Factor SA, Santiago A. Syndrom parkinsonismu a hyperpyrexie u Parkinsonovy choroby. In: Frucht SJ, Fahn S, eds . Nouzové stavy pohybové poruchy: diagnostika a léčba. Totowa, NJ: Humana Press; 2005; 29-40.
Nisijima K, Ishiguro T. Hladiny monoaminových metabolitů a kyseliny gama-aminomáselné v mozkomíšním moku u neuroleptického maligního syndromu. J Psychiatr Res 1995; 27: 233–44.
Fink M, Taylor MA. Neuroleptický maligní syndrom je maligní katatonie, což vyžaduje léčbu účinnou pro katatonii. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2006; 30: 1182–3.
Fricchione G, Bush G, Fozdar M a kol. Uznání a léčba katatonického syndromu. J Intensive Care Med 1997; 12: 135–47.
Philbrick KL, Rummans TA. Maligní katatonie. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1994; 6: 1–13.
Mann SC, Caroff SN, Bleier HR a kol. Smrtící katatonie. Am J Psychiatry 1986; 143: 1374–131.
Koch M, Chandragiri S, Rizvi S a kol. Katatonické příznaky u neuroleptického maligního syndromu. Compr Psychiatry 2000; 41: 73–5.
Lee JW. Laboratorní nálezy. In: Caroff SN, Mann SC, Francis A, Fricchoine GL, eds. Catatonia: od psychopatologie k neurobiologii Washington, DC: American Psychiatric Press, Inc; 2004; 65-75.
Lee JW.Katatonické varianty, hypertermické extrapyramidové reakce a podtypy neuroleptického maligního syndromu. Ann Clin Psychiatry 2007; 19: 9–16.
Caroff SN, Rosenberg H, Mann SC a kol. Neuroleptický maligní syndrom v perioperačním prostředí. Am J Anesthesiol 2001; 28: 387–93.
Gurrera RJ. Sympatoadrenální hyperaktivita a etiologie neuroleptického maligního syndromu. Am J Psychiatry 1999; 156: 169–80.
Carroll BT. Hypotéza univerzálního pole o katatonii a neuroleptickém maligním syndromu. CNS Spectr 2000; 5: 26–33.
Weller M, Kornhuber J. Odůvodnění léčby antagonisty neuroleptického maligního syndromu antagonisty receptoru NMDA. Med Hypotheses 1992; 38: 329–33.
Stubner S, Rustenbeck E, Grohmann R, et al. Těžké a neobvyklé nedobrovolné poruchy hybnosti způsobené psychotropními léky. Pharmacopsychiatry 2004; 37 (doplněk 1): S54 – S64.
Davis JM, Caroff SN, Mann SC. Léčba neuroleptického maligního syndromu. Psychiatr Ann 2000; 30: 325–31.
Adityanjee PA, Singh S, Singh G, Ong S. Koncept spektra neuroleptického maligního syndromu. Br J Psychiatry 1988; 153: 107–11.
Woodbury MM, Woodbury MA. Neurolepticky indukovaná katatonie jako stádium progrese k neuroleptickému malignímu syndromu. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1992; 31: 1161–4.
Francis A, Chondragivi S, Rizvi S, et al. Je lorazepam léčbou neuroleptického maligního syndromu? CNS Spectr 2000; 5: 54–7.
Rosebush PI, Stewart T, Mazurek MF. Léčba neuroleptického maligního syndromu. Jsou dantrolen a bromokriptin užitečnými doplňky podpůrné péče? Br J Psychiatry 1991; 159: 709–12.
Sakkas P, Davis JM, Janicak PG, Wang ZY. Léčba neuroleptického maligního syndromu. Psychopharmacol Bull 1991; 27: 381–4.
Rosenberg MR, Green M. Neuroleptický maligní syndrom: přehled odpovědi na terapii. Arch Intern Med 1989; 149: 1927–31.
Yamawaki S, Morio M, Kazamutsuri G a kol. Klinické hodnocení a efektivní využití dantrolenu sodného při neuroleptickém maligním syndromu. Kiso to Rinsyou (Clinical Reports) 1993; 27: 1045–66.
Tsutsumi Y, Yamamoto K, Matsuura S a kol. Léčba neuroleptického maligního syndromu pomocí dantrolenu sodného. Psychiatry Clin Neurosci 1998; 52: 433–8.
Reulbach U, Dutsch C, Biermann T a kol. Řízení účinné léčby neuroleptického maligního syndromu. Crit Care 2007; 11: R4.
Troller JN, Sachdev PS. Elektrokonvulzivní léčba neuroleptického maligního syndromu: přehled a hlášení případů. Aust N Z J Psychiatry 1999; 33: 650–9.
Pope HG, Aizley HG, Keck PE Jr, McElroy SL. Neuroleptický maligní syndrom: dlouhodobé sledování 20 případů. J Clin Psychiatry 1991; 52: 208–12.