DISKUSE
Navzdory nedávnému snížení mezní hodnoty tPSA ze 4,0 na 2,5 ng / ml při screeningu rakoviny prostaty a programech včasné detekce rakoviny prostaty může významný počet pacientů s tPSA ≤2,5 ng / ml skrývat rakovinu prostaty, pokud bude provedena biopsie prostaty. 1, 2, 4 Tito jedinci představují obzvláště náročnou podskupinu pacientů pro lékaře, kteří provádějí screening PSA nebo včasnou detekci rakoviny prostaty. Výzva vychází z poznání, že až 1 z 5 mužů s tPSA ≤2,5 ng / ml může mít při biopsii prostaty rakovinu prostaty a že tPSA poskytuje pouze omezenou schopnost stratifikovat riziko rakoviny prostaty u těchto mužů.4, 5
Abychom tuto výzvu vyřešili, zkoumali jsme schopnost% volného PSA zlepšit stratifikaci rizika rakoviny prostaty u pacientů s tPSA ≤2,5 ng / ml. Kromě toho jsme testovali individuální a kombinované schopnosti tPSA,% volného PSA a nálezy digitálního rektálního vyšetření k předpovědi rakoviny prostaty při počáteční biopsii. Analýzy byly provedeny ve 2 skupinách pacientů, a to u všech pacientů s tPSA ≤2,5 ng / ml a u pacientů s tPSA ≤2,5 ng / ml a pozoruhodným digitálním rektálním vyšetřením. Omezení na muže s nevšedním digitálním rektálním vyšetřením bylo založeno na úvaze, že samotné podezřelé digitální rektální vyšetření představuje indikaci pro biopsii prostaty.11 Kromě toho jsou v klinické praxi nejnáročnější případy mužů s neobvyklými nálezy digitálního rektálního vyšetření a tPSA ≤2,5 ng / ml. Proto bylo zajímavé prozkoumat schopnost výše uvedených prediktorů u těchto konkrétních pacientů. Abychom udrželi naše výsledky použitelné u všech mužů s tPSA ≤2,5 mg / ml a protože podezřelá zjištění digitálního rektálního vyšetření mohou koexistovat s tPSA ≤2,5 ng / ml, analyzovali jsme také schopnost% volného PSA a dalších prediktorů u všech mužů s tPSA ≤2,5 ng / ml bez ohledu na nálezy digitálního rektálního vyšetření.
Ve skupině zahrnující všechny muže měl 1 z 5 pacientů s tPSA ≤2,5 ng / ml rakovinu prostaty při biopsii prostaty. Tato vysoká prevalence rakoviny prostaty potvrzuje výsledky PCPT, kde 17% pacientů s tPSA od 1,1 do 2,0 ng / ml mělo rakovinu prostaty.4 Toto důležité pozorování naznačuje, že vysokou prevalenci rakoviny prostaty lze očekávat nejen v nízkých rozmezích PSA ve screeningových nebo pozorovacích populacích, ale také v doporučených populacích. Výskyt rakoviny prostaty v naší populaci přesahoval incidenci populace PCPT. Doporučená povaha naší populace může vysvětlit tento nesoulad, protože lze očekávat, že u doporučených mužů bude vyšší riziko rakoviny prostaty než u mužů v populaci pozorování.12 Zahrnutí pacientů s podezřelým digitálním rektálním vyšetřením do naší skupiny může také mít zvýšený výskyt rakoviny prostaty prevalence. Omezení naší skupiny na pacienty s pozoruhodným digitálním rektálním vyšetřením skutečně vedlo ke snížení prevalence rakoviny prostaty z 23% na 19%. Nakonec vyšší prevalenci rakoviny prostaty při biopsii prostaty v naší studii lze vysvětlit rozsáhlejšími schématy biopsie ve srovnání se studií PCPT. Pacienti s PCPT podstoupili pouze sextantové biopsie, které mohou přinést podstatně nižší míru detekce rakoviny prostaty ve srovnání se systematickým 10jádrovým schématem, které bylo použito u většiny pacientů v naší studii.4,13 Je však třeba poznamenat, že míry detekce byly se v naší analýze významně neliší při srovnání míry detekce schémat biopsie sextantů s 10–12jádrovými a > 12jádrovými schématy biopsie (P = 0,9).
Tyto výsledky zdůrazňují, že bez ohledu na screeningovou nebo doporučující povahu populace lze pozorovat nezanedbatelné riziko rakoviny prostaty v nízkých rozmezích PSA, které lze na základě stávajících a obecně přijatelné mezní hodnoty 2,5 ng / ml. 1, 2
Novinka našich zjištění spočívá v identifikaci biomarkeru, který může přesně stratifikovat riziko rakoviny prostaty při biopsii prostaty u mužů s hodnotami PSA ≤2,5 ng / ml. Procentní hranice volného PSA ≤14%, 15% až 27% a ≥28% mohou rozlišovat mezi muži s pravděpodobností rakoviny prostaty, která se drasticky liší mezi 59% (% volného PSA ≤14%) a 9% (% volného PSA ≥ 28%, tabulka 4). Může existovat určité zkreslení těchto mezních hodnot ve prospěch skupiny v Hamburku, protože skupina v Miláně představovala pouze 9% celé populace a pro měření PSA v% bylo použito jiné stanovení PSA. Míra detekce ve skupině v Miláně však byla velmi podobná míře detekce v celé skupině (míra detekce pro% cut-off PSA ≤14%, 15% -27% a ≥28%: celá skupina, 59%, 24% a 13% proti skupině v Miláně: 67%, 25% a 12%).Naše data naznačují, že% volného PSA může poskytnout cenné informace, když tPSA tak neučiní. Naše data navíc naznačují, že tato schopnost nezávisí na určitém testu PSA. Navzdory použití 2 různých stanovení PSA umožnilo zjištěné% volných mezních hodnot PSA diskriminaci v obou skupinách mezi pacienty s vysokým, středním a nízkým rizikem rakoviny prostaty. Zbývá zjistit, zda to platí i pro jiné testy. Zjištěné mezní hodnoty naznačují, že 1 ze 2 mužů s% volného PSA ≤ 14% bude mít rakovinu prostaty, pokud bude provedena biopsie prostaty. Naopak pouze 1 z 10 mužů bude mít rakovinu prostaty, pokud je% volného PSA 28% nebo vyšší. Pokud se podle těchto mezních hodnot předpovídají prevalence rakoviny prostaty, lze očekávat AUC až 0,68. Podobné AUC lze očekávat, pokud se použije% volného PSA v nezměněném, průběžně kódovaném formátu. Proto může být výběr kategorizovaného nebo kontinuálního formátu pro% volného PSA ponechán na uvážení a preferencích lékaře. Někteří mohou upřednostňovat použití 3 jednoduchých kategorií. Jiní mohou upřednostňovat kvantifikaci rizika v kontinuálním měřítku, jak je uvedeno ve formátu nomogramu (obr. 2A). Oba modely lze použít k výběru kandidátů na biopsii prostaty i pro poradenství pacientům. Je pozoruhodné, že přidání dalších klinických prediktorů k% volného PSA nevedlo ke zlepšení AUC. Kromě toho% volného PSA si zachovalo svou diskriminační schopnost, i když byla analýza omezena na muže s neobvyklými nálezy digitálního rektálního vyšetření. Je třeba zdůraznit, že omezení na hladiny tPSA ≤2,5 ng / ml falešně snížilo prediktivní hodnotu tPSA, protože omezení kontinuálně kódované proměnné na úzké rozmezí snižuje její prediktivní schopnosti. V nedávných studiích neomezený tPSA zůstal informativním prediktorem rakoviny prostaty i v nízkých rozmezích tPSA. 14, 15 Proto tPSA zůstává základem včasné detekce rakoviny prostaty. Jeho přesnost však lze zlepšit, když se vezme v úvahu také% volného PSA.
Naše odhady AUC potvrzují zjištění Thompsona a kol., kteří pomocí pozorovacího ramene PCPT vyvinuli model, který předpovídá rakovinu prostaty při biopsii.16 Nástroj přinesl AUC 0,70 u původní populace a 0,66 při externí validaci a poskytly pouze nepatrně vyšší AUC než samotný tPSA (0,68) .16, 17 Naše vícerozměrné modely vykázaly srovnatelné AUC (0,68-0,70). Relativně k našemu modelu zahrnutí rodinné historie a rasy, stejně jako použití neomezených hodnot PSA, které se v rámci PCPT pohybovaly až do 287 ng / ml, mohlo přispět k dobrému výkonu modelu Thompson et al. Informace o rodinné historii nebyly v naší studii k dispozici a jelikož drtivá většina mužů byli běloši, proměnná rasa nebyla v naší skupině analyzována. Výhoda modelu PCPT spočívá v jeho použitelnosti na screeningové populace. Naopak výhoda našeho modelu spočívá v jeho použitelnosti na referenční populace. Oba modely se tedy doplňují. Naše zjištění i zjištění Thompsona a kol. Však ukazují, že predikce rakoviny prostaty při biopsii v nízkých rozmezích PSA zůstává náročným úkolem.
Hodnota% volného PSA v naší populaci potvrzuje zprávu Catalony a kol. a dalších vyšetřovatelů, kteří také zjistili, že% volného PSA je velmi užitečné pro identifikaci pacientů s rakovinou prostaty u mužů s nízkým tPSA (2,5 až 4 ng / ml) .18 AUC v těchto zprávách se pohybovala od 0,59 do 0,72,5, 9 Jiní by mohli ukázat, že kombinace tPSA s% volného PSA, volného PSA a lidského kallikreinu 2 významně zlepšila předpovědi výsledku biopsie, zejména u starších pacientů.19 Naše data také potvrzují několik předchozích analýz, které zkoumaly výkon% volného PSA při počáteční biopsii, opakované biopsii a saturační biopsii.12, 20–22 V těchto 3 analýzách představovalo% volného PSA nejsilnější prediktor. Síla naší studie ve srovnání s předchozími studiemi souvisí s zvážením velmi nízkých hodnot tPSA (≤2,5 ng / ml), protože jiné byly omezeny na hodnoty tPSA vyšší než 2,0 ng / ml. 5-7, 9, 23, 24 Na naše zjištění lze tedy pohlížet jako na rozšíření předchozích zpráv, které rozšiřuje důkaz% užitečnosti PSA zdarma prakticky v celém rozsahu hodnot tPSA.
Protože detekce rakoviny prostaty v tPSA ≤2,5 ng / ml může vést k detekci klinicky nevýznamného karcinomu prostaty, prozkoumali jsme patologické charakteristiky rakovin, které byly léčeny radikální prostatektomií v zúčastněných institucích. Analýza prokázala, že navzdory příznivému rozmezí tPSA došlo u 16,5% nádorů k extrakapsulární extenzi nebo invazi semenných váčků. Navíc 35,6% všech pacientů, kteří podstoupili radikální prostatektomii, mělo patologické skóre Gleason 3 + 4 nebo vyšší (tabulka 2).Mezi pacienty léčenými radikální prostatektomií a těmi, u nichž byla diagnostikována pouze rakovina prostaty, nebyl statisticky významný rozdíl v patologii biopsie, což naznačuje, že pacienti léčení radikální prostatektomií by mohli být považováni za reprezentativní pro celou skupinu s diagnostikovanou rakovinou prostaty. Bohužel objem rakoviny nebyl k dispozici u všech pacientů; proto nemohly být poskytnuty žádné informace o možném klinickém významu detekovaných rakovin. Navzdory tomu překvapivě zvýšený podíl nepříznivých patologických charakteristik naznačuje, že nízké hodnoty tPSA nenaznačují neexistující riziko rakoviny prostaty ani příznivou patologii rakoviny prostaty.
Naše studie neobsahuje omezení. Vzhledem k doporučující povaze naší populace nebylo možné identifikovat žádný systematický vzor doporučení u pacientů s neobvyklými nálezy digitálního rektálního vyšetření. Je uklidňující, že většina pacientů zahrnutých do současné studie měla pozoruhodné výsledky digitálního rektálního vyšetření (74%). Většina biopsií proto nebyla provedena kvůli podezřelým nálezům digitálního rektálního vyšetření. Naše analýzy, které byly omezeny na pacienty s nepozorovatelnými nálezy digitálního rektálního vyšetření, navíc ukázaly stejnou AUC pro% volného PSA (0,68 vs 0,68) a podobnou míru rakoviny prostaty (19,3% vs 23,0%), jaká byla zaznamenána v celé skupině. Náš datový soubor neposkytoval rychlost PSA ani čas zdvojnásobení PSA jako prediktory, což lze považovat za další omezení. Tyto 2 proměnné mohou představovat užitečné nástroje pro stratifikaci rizika rakoviny prostaty v nízkých rozmezích PSA a přímé srovnání mezi% volného PSA a těmito upravenými formami PSA by bylo zajímavé.25, 26 Nicméně předchozí zprávy o rychlosti PSA ukázaly, že rychlost PSA nebyl nezávislým prediktorem rakoviny prostaty při biopsii u pacientů s PCPT.16 V důsledku toho nebyla rychlost PSA zahrnuta do modelu Thompsona a kol.16 Navíc je obtížné vypočítat rychlost PSA a dobu zdvojnásobení PSA a vyžadují dlouhodobé sledování PSA ‐Up.27 V důsledku toho nebudou tyto informace dostupné pro muže, kteří se účastní svého prvního měření PSA. Dalším omezením je absence skutečné externí validace modelů. Jednou z možností by mohl být vývoj modelu v datovém souboru v Hamburku a ověření modelu v datovém souboru v Miláně; vzhledem k malému počtu pacientů v milánském datovém souboru však nebyla zaručena spolehlivá validace. Proto jsme provedli vývoj modelu a interní validaci bootstrappingem pouze v kombinované datové sadě. Nakonec nebyl k dispozici žádný centralizovaný přehled patologie a nelze vyloučit variabilitu mezi centry. Je však nepravděpodobné, že by centralizovaný přehled patologie podstatně změnil výsledky, protože hlavním koncovým bodem současné studie byla detekce rakoviny prostaty při biopsii. Navzdory těmto omezením poskytuje naše studie důležitá nová zjištění týkající se screeningu rakoviny prostaty a včasné detekce mužů s tPSA ≤2,5 ng / ml.
Závěry
Riziko rakoviny prostaty nelze vyloučit u pacientů s tPSA ≤2,5 ng / ml. Jedinými informativními prediktory rakoviny prostaty při počáteční biopsii u těchto mužů jsou% volného PSA a digitální rektální vyšetření. Proto by mělo být rutinní užívání% volného PSA důrazně doporučováno při screeningu rakoviny prostaty nebo při snaze o včasné odhalení, aby se lépe riziko stratifikovalo pravděpodobnost rakoviny prostaty při biopsii.