MEDSAFE (Čeština)

Publikováno: 6. března 2014

Drogový metabolismus – význam cytochromu P450 3A4

Tento článek je více než pět let. Některý obsah již nemusí být aktuální.

Aktualizace Prescriber 35 (1): 4–6
březen 2014

Enzymy cytochromu P450 jsou nezbytné pro metabolismus mnoha léků a endogenních sloučenin. Rodina CYP3A je nejhojnější podrodinou izoforem CYP v játrech. Existují nejméně čtyři izoformy: 3A4, 3A5, 3A7 a 3A43, z nichž nejdůležitější je 3A4.

CYP3A4 přispívá k detoxikaci žlučových kyselin, ukončení působení steroidních hormonů a eliminaci fytochemikálií v potravinách. a většina léčivých přípravků2,3.

Datové listy na webu Medsafe (www.medsafe.govt.nz) a novozélandské vzorce (www.nzf.org.nz) jsou užitečnými zdroji informací o jednotlivé lékové interakce.

Změny související s věkem a rozdíly v pohlaví

Fetální hladiny exprese, obsahu a aktivity CYP3A4 jsou velmi nízké, ale zdá se, že úrovně pro dospělé dosahují přibližně za jeden rok věku1.

Klinické studie naznačují, že ženy metabolizují léky, které jsou substráty CYP3A4, rychleji než muži (nárůst o 20–30%) 4. Analýzy prokázaly přibližně dvojnásobně vyšší hladiny proteinu CYP3A4 u žen ve srovnání se vzorky mužské tkáně3,4.

Umístění

CYP3A4 se nachází hlavně v játrech a tenkém střevě a je nejhojnějším cytochromem v těchto orgánech1. Hladiny CYP3A4 ve střevech však nekorelují s hladinami jater3.

Některé léky, které jsou substráty CYP3A4, mají nízkou orální (nikoli však intravenózní) biologickou dostupnost v důsledku intestinálního metabolismu. Biologická dostupnost těchto substrátů se dramaticky mění inhibicí, indukcí nebo nasycením CYP3A45.

Polymorfismy

Populační variabilita aktivity CYP3A4 je extrémně vysoká (> stokrát) 3,6.

Nějakou variabilitu lze připsat alelické variaci. Zdá se, že nedávno objevený polymorfismus s jedním nukleotidy (CYP3A4 * 22) je spojen se sníženou expresí a aktivitou (1,7 až 5krát méně). Frekvence této varianty na přibližně 2% populace však omezuje její příspěvek k celkové variabilitě CYP3A4 1,2,3.

Dalším identifikovaným polymorfismem je CYP3A4 * 1B, který se vyskytuje s frekvencí 2–9% v některých populacích. Funkční účinek této varianty však nebyl stanoven3.

Hepatální a intestinální exprese CYP3A4 vykazuje unimodální distribuci aktivity, což naznačuje, že populační variabilita není způsobena genetickým polymorfismem samotného enzymu2.

Přesto existují náznaky podstatné dědičnosti3. Variace v CYP3A4 u zdravých jedinců jsou s největší pravděpodobností výsledkem rozdílů v homeostatických regulačních mechanismech2.

Účinek nemoci

V chorobných stavech je inherentní variabilita metabolismu léčiv zprostředkovaného CYP3A4 potenciálně zhoršuje mnoho faktorů, včetně změn jaterní hemodynamiky, hepatocelulárních funkcí, výživy, cirkulujících hormonů a lékových interakcí2,3.

Rovněž se stále více uznává, že zánětlivé mediátory spojené s řadou chorobné stavy mohou mít hluboké účinky na expresi genu CYP3A42.

Bylo zaznamenáno, že pacienti se zánětem, zejména se zvýšenými proteiny akutní fáze, jako je C-reaktivní protein (CRP), mají sníženou funkci CYP3A42. To je u pacientů s rakovinou klinicky relevantní, protože nádory mohou být zdrojem systémově cirkulujících cytokinů3.

Zdá se, že akutní systémová hypoxie (např. Při chronické respirační nebo srdeční nedostatečnosti) zvyšuje aktivitu CYP3A47.

Zprávy o aktivitě CYP3A4 u kriticky nemocných dětí ukázaly významně nižší metabolismus CYP3A41,8

Inhibice

CYP3A4 podléhá reverzibilní a na mechanismu založené (ireverzibilní) inhibici.Posledně uvedené zahrnuje inaktivaci enzymu tvorbou metabolických meziproduktů, které se nevratně váží na enzym a poté jej deaktivují6. Klinické účinky mechanistického inaktivátoru jsou výraznější po opakovaném podávání a trvají déle než účinky reverzibilního inhibitoru6.

Mezi léky, které jsou silnými inhibitory CYP3A4, patří (ale bez omezení na ně) klarithromycin, diltiazem, erythromycin, itrakonazol, ketokonazol, ritonavir a verapamil9.

Mezi běžné lékové interakce zahrnující CYP3A4 patří:

• klarithromycin / erythromycin a simvastatin vedoucí k myopatii nebo rhabdomyolýze10
• diltiazem / verapamil a prednison vedoucí k imunosupresi způsobené zvýšenými hladinami prednisolonu9.

Jedna forma reverzibilní inhibice nastává v důsledku kompetice mezi substráty CYP3A4 (např. estrogen a antidepresiva během pozdní luteální fáze menstruačního cyklu) 4.

Indukce

Aktivita CYP3A4 je indukována prostřednictvím receptoru pregnanu X (PXR), konstitutivního receptoru androstanu (CAR), receptoru aktivovaného peroxisomovým proliferátorem (PPARα) ) a pravděpodobně lep kokortikoidový receptor (GR) 3,11.

Rozsah indukce CYP3A4 může být značný. Indukce se projevuje pomaleji než inhibice a trvá déle, než indukce přestane ovlivňovat metabolismus léčiva. Například indukce CYP3A4 rifampicinem trvá přibližně šest dní, než se vymizí, a 11 dní vymizí11.

Indukce obvykle vede ke snížení účinku tohoto léčivého přípravku. Může však vést ke zvýšené toxicitě, pokud je zvýšený metabolismus původní sloučeniny doprovázen zvýšenou expozicí toxickému metabolitu11.

Mezi léky, které jsou silnými induktory, patří fenobarbital, fenytoin a rifampicin9. Mnoho glukokortikoidů v klinickém použití také indukuje CYP3A4. Některé organochlorové pesticidy, jako je dichlorodifenyltrichlorethan a endrin, také indukují CYP3A411.

Interakce s bylinami a potravinami

Mezi oblíbené doplňky stravy a potraviny, které mají vysoké riziko interakce s léky metabolizovanými CYP3A4, patří (ale nejsou omezeny na) následující.

Goldenseal

Goldenseal (Hydrastis Canadensis) se často používá k prevenci běžných nachlazení a infekcí horních cest dýchacích. Uvádí se, že snižuje aktivitu zprostředkovanou CYP3A o 88%, což odpovídá aktivitě pozorované u klarithromycinu12.

Černý pepř

Černý pepř (Piper nigrum) byl použit jako ochucovadlo a lék. Pokud se používá k aromatizaci potravin, není pravděpodobné, že by ovlivnil metabolismus většiny léků12. Nadměrné užívání nebo použití v doplňcích stravy (piperin nebo piperamidy vyšší než 10 mg) však může vyvolat klinicky významné interakce, včetně inhibice CYP3A412.

Schisandra

Přípravky z ovoce z dřevin révy vinné Druhy Schisandra se používají v tradiční čínské, japonské a ruské medicíně, často jako hepatoprotektiva12. V současné době dostupné klinické údaje silně naznačují, že výtažky ze Schisandry představují významné riziko pro zvýšení hladiny léků, které jsou substráty CYP3A v krvi12.

Třezalka tečkovaná

Používá se pro svou antidepresivní aktivitu. Léčivou látkou je hyperforin, nejúčinnější známý aktivátor PXR12. Klinické studie prokázaly, že u produktů obsahujících méně než 1% hyperforinu je menší pravděpodobnost interakce12. Většina produktů však obsahuje 3% hyperforinu12.

Grapefruit

Grapefruit (všechny zdroje) je silný inhibitor intestinálního CYP3A4, u kterého se navrhuje interakce s více než 44 léčivy vážné nepříznivé účinky13.

Zdravotničtí pracovníci by se měli ptát pacientů na jejich užívání doplňkových a alternativních léků, když uvažují o použití léku, který je pozměněn CYP3A4.

1. Ince I, Knibbe CA, Danhof M a kol. 2013. Vývojové změny v expresi a funkci izoforem cytochromu P450 3A: důkazy z in vitro a in vivo výzkumů. Clinical Pharmacokinetics 52: 333–345.
2. Kacevska M, Robertson GR, Clarke SJ, et al. 2008. Zánět a metabolismus léčiv zprostředkovaný CYP3A4 u pokročilého karcinomu: dopad a důsledky pro dávkování chemoterapeutik. Expert Opinion on Drug Metabolism and Toxicology 4: 137–149.
3. Zanger UM, Schwab M. 2013. Enzymy cytochromu P450 v metabolismu léčiv: regulace genové exprese, enzymové aktivity a dopad genetické variace. Pharmacology and Therapeutics 138: 103–141.
4. Soldin OP, Chung SH, Mattison DR. 2011. Sexuální rozdíly v dispozicích s drogami. Journal of Biomedicine and Biotechnology 2011: 187103.
5. Kato M. 2008. Intestinální metabolismus substrátů CYP3A4 při prvním průchodu. Farmakokinetika drogového metabolismu 23: 87–94.
6. Zhou SF. 2008. Potenciální strategie pro minimalizaci inhibice založené na mechanismu cytochromu P450 3A4. Aktuální farmaceutický design 14: 990–1000.
7. du Souich P, Fradette C. 2011. Účinek a klinické důsledky hypoxie na cytochrom P450, aktivitu a expresi membránových nosičových proteinů. Expert Opinion on Drug Metabolism and Toxicology 7: 1083–1100.
8. de Wildt SN. 2011. Hluboké změny v enzymech metabolismu léčiv a možné účinky na farmakoterapii u novorozenců a dětí. Expert Opinion on Drug Metabolism and Toxicology 7: 935–948.
9. Lynch T, Cena A. 2007. Účinek metabolismu cytochromu P450 na reakci na léky, interakce a nežádoucí účinky. Americký rodinný lékař 76: 391–396.
10. Medsafe. 2011. Interakce statinů: zprávy o závažné myopatii. Aktualizace předpisu 32: 13–14. URL: www.medsafe.govt.nz/profs/PUArticles/StatinInteractionsJune2011.htm (přístup 12. února 2014).
11. Hukkanen J. 2012. Indukce enzymů cytochromu P450: pohled na nálezy in vivo u člověka. Expert Review of Clinical Pharmacology 5: 569–585.
12. Gurley BJ, Fifer EK, Gardner Z. 2012. Farmakokinetické interakce bylina-lék (část 2): lékové interakce zahrnující populární botanické doplňky stravy a jejich klinický význam . Planta Medica 78: 1490–1514.
13. Bailey DG, Dresser G, Arnold JM. 2013. Interakce grapefruitů a léků: zakázané ovoce nebo následky, kterým se lze vyhnout? Canadian Medical Association Journal 185: 309–16.