Léčba svědění u chronických onemocnění jater

Abstrakt

Pozadí. Přetrvává nejistota ohledně ideální léčby svědění u chronických onemocnění jater. Cílem této studie bylo shromáždit nejnovější informace o léčbě svědění u chronického onemocnění jater založeného na důkazech. Metodologie. Hledání literatury o svědění u chronických onemocnění jater bylo provedeno pomocí databázových systémů Pubmed a Embase s použitím termínů MeSH „svědění“, „chronické onemocnění jater“, „cholestatické onemocnění jater“ a „léčba“. Výsledek. Současné chápání patofyziologie svědění je popsáno kromě podrobného výzkumu současných možností léčby tohoto onemocnění. Tyto léčebné postupy sahají od žlučových solí, rifampicinu a antagonistů opioidních receptorů po antihistaminika. Závěr. Břemeno svědění u pacientů s onemocněním jater přetrvává, a přestože se jedná o běžný příznak, může být obtížné jej zvládnout. V posledních letech se intenzivněji studuje etiologie a léčba tohoto onemocnění. Svědění však stále není dobře pochopeno a mnoho pacientů stále trpí, což znovu zdůrazňuje potřebu dalšího výzkumu, který by zlepšil naše chápání etiologie a léčby tohoto onemocnění.

1. Úvod

Pruritus nebo svědění jsou běžným příznakem u mnoha nemocí. Je to nepříjemný pocit podráždění pokožky. Pruritus lze dále klasifikovat jako lokalizovaný nebo generalizovaný v závislosti na postižené oblasti a akutní nebo chronický v závislosti na délce trvání příznaku. Chronické svědění je definováno jako přítomnost svědění po dobu delší než 6 týdnů. Svědění spojené s onemocněním jater bylo dobře popsáno již ve 2. století před naším letopočtem, kdy řecký lékař Aretaeus Cappadocian pozoroval souvislost mezi svěděním a žloutenkou. Svědění je častým klinickým rysem, který se vyskytuje u většiny jaterních onemocnění, ale zvláště často u cholestatického jaterního onemocnění. Cholestatické onemocnění jater lze dále rozdělit na intra- a extrahepatální onemocnění. Chronické svědění je častěji pozorováno u intrahepatálních cholestatických onemocnění, jako je primární biliární cirhóza (PBC), intrahepatální cholestáza těhotenství, chronická hepatitida B a C, familiární intrahepatální cholestáza a Alagilleův syndrom. Svědění se však projevuje také u extrahepatálních cholestatických onemocnění jater, jako je primární sklerotizující cholangitida (PSC) a rakovina hlavy pankreatu.

Svrbení významně zatěžuje pacienty s onemocněním jater. Nedávný průzkum uvedl, že svědění se vyskytuje u 69% pacientů trpících PBC a u 75% těchto pacientů byl svědění přítomen před diagnostikováním PBC, což může naznačovat svědění jako diagnostické kritérium. Pruritus v PBC může být velmi oslabující, protože přibližně 65% pacientů s PBC uvádí svědění, které se vyskytuje zejména v noci, což ovlivňuje spánek. U některých pacientů s PBC je svědění horší po jídle a předmenstruačně. Cholestáza, svědění a žloutenka jsou hlavními klinickými rysy progresivní familiární intrahepatální cholestázy. Navíc 15–31% pacientů s hepatitidou C si stěžuje na chronické svědění. Ve všech těchto případech má svědění u chronických jaterních onemocnění tendenci být generalizované, chronické, přerušované a různě závažné. Nepříznivě ovlivňuje kvalitu života pacienta tím, že často narušuje spánek, jeho každodenní činnosti a osobní vztahy. Může také vést v extrémních případech k depresi a dokonce k sebevražedným úmyslům. Vzhledem k subjektivní povaze svědění existuje další obtíž při určování jeho závažnosti a při jeho léčbě. Kvůli neúplně pochopené etiologii a různým dostupným způsobům svědění přetrvávají nejasnosti ohledně ideálního přístupu k léčbě tohoto onemocnění. Ve světle tohoto se tento přehled zaměřil na shromáždění veškeré publikované literatury o patofyziologii a léčbě svědění u chronických onemocnění jater, aby bylo možné tento problém vyřešit.

2. Metodika

Hledání literatury o svědění u chronických onemocnění jater bylo provedeno pomocí databázových systémů Pubmed a Embase s použitím termínů MeSH „svědění“, „chronické onemocnění jater“, „cholestatické onemocnění jater“ a „léčba“. To je shrnuto v doplňkovém obrázku 1 v doplňkovém materiálu dostupném online na http://dx.doi.org/10.1155/2015/295891.

2.1. Kritéria způsobilosti

Byly vybrány všechny prospektivní a retrospektivní studie, které rekrutovaly pacienty jakéhokoli věku a identifikovaly svědění pomocí klinického hodnocení. Relevantní studie vyžadovaly dlouhodobé sledování v délce nejméně 24 hodin a zprávy o patofyziologii, léčbě nebo výsledcích. Příspěvky byly omezeny pouze na pacienty s chronickým onemocněním jater.

2.2. Informační zdroje a strategie vyhledávání

V lednu 2014 proběhlo systematické vyhledávání využívající vyhledávací nástroje PubMed / Medline a OVID.Počáteční hledání bylo provedeno pomocí MESH hledání „svědění“ a „onemocnění jater“ a klíčových frází uvedených v doplňkovém obrázku 1. Zachycení nejnovější literatury v oboru a zajištění toho, že naše analýza byla založena na současných souborech dat, času období rešerše bylo omezeno na posledních 20 let (leden 1994 – leden 2014). Výsledky prací zaměřených na management byly omezeny na práce zaměřené na lidské subjekty a v anglickém jazyce.

2.3. Výběr studie

Abstrakty byly promítnuty a byly vybrány příslušné články splňující výše uvedená kritéria. Vyhledávání prováděli autoři, kteří nezávisle zkontrolovali tituly a abstrakty podle kritérií způsobilosti a následně získali plnotextové verze všech potenciálně relevantních článků, které pak byly dále zvažovány pro konečné zařazení.

3. Výsledky

3.1. Patofyziologie

Přesná patogeneze svědění u chronického onemocnění jater není známa; bylo však navrženo několik hypotéz. Pruritus vyvolaný určitými látkami známými jako pruritogeny je jednou z implikovaných teorií. V průběhu let bylo identifikováno několik pruritogenů. „Teorie žlučových solí“ navrhuje žlučové soli jako pruritogen. Cholestatické onemocnění jater zvyšuje hladinu žlučových solí, které se hromadí pod kůží a způsobují svědění. Tuto teorii dále podporují studie ukazující, že požití žlučových solí u pacientů s cholestatikou zhoršuje svědění a intradermální injekci žlučových solí způsobuje svědění u zdravých osob. Navíc, když je žluč odstraněna nasobiliárním odtokem nebo částečným odkloněním žluči u cholestatického pacienta, svědění je významně sníženo. Stále však neexistuje prokázaná korelace mezi koncentrací žlučové soli a závažností svědění . Navíc ne všichni cholestatičtí pacienti se zvýšenou hladinou žlučových solí mají svědění a navíc se svědění vyskytuje také u pacientů s normálními hladinami žlučových solí.

Histamin je také jedním ze silných uchazečů jako pruritogen v u pacientů trpících cholestatickým svěděním se vyskytují zvýšené hladiny histaminu; jak er, opět neexistuje žádná korelace mezi koncentracemi histaminu a závažností svědění a antihistaminika jsou často neúčinná při léčbě svědění v tomto prostředí. Opioidy, serotonin a ženské pohlavní hormony se podílejí na etiologii svědění. U chronických onemocnění jater jsou hlášeny zvýšené hladiny endogenních opioidů a je prokázáno, že léčba opioidním antagonistou snižuje svědění. Předpokládá se, že serotonin vyvolává svědění změnou vnímání svědění, a proto se při léčbě svědění uvádějí, že jsou účinné inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, jako je sertralin.

Hormonální vliv žen na cholestatický svědění je patrný u různých onemocnění jater. Intrahepatální cholestatické svědění v těhotenství je samovolné a po těhotenství často odezní. Kromě toho se příznaky u již existující primární biliární cirhózy a primární sklerotizující cholangitidy mohou někdy během těhotenství zhoršit, pokud jsou zvýšené ženské pohlavní hormony. Obecně je zvýšený pocit svědění patrný během těhotenství a u žen užívajících hormonální substituční terapii.

Nedávný výzkum cholestatického svědění identifikoval další pruritogen nazývaný kyselina lysofosfatidová (LPA). Kyselina lysofosfatidová je fosfolipid, který ovlivňuje řadu buněčných funkcí. Autotaxin (ATX) je enzym, který štěpí lysofosfolipázu za vzniku LPA. U pacientů s cholestatickým svěděním jsou hladiny LPA i autotaxinu zvýšeny. Navíc studie na myších odhalily, že intradermální injekce LPA vyvolávají na dávce závislé svědění. Předpokládá se, že receptor Pregnane X (PXR), který je jaderným steroidním receptorem, má zásadní roli při syntéze ATX; mechanismus však stále zůstává nejasný. Studie in vitro prokázaly, že agonista PXR rifampicin snižuje syntézu ATX, a tím snižuje svědění.

Pokud jde o přenos pocitu svědění, existují dvě hlavní teorie. První je teorie intenzity, která navrhuje, aby stejné neuronální dráhy přenášely jak svědění, tak stimuly bolesti. Výsledkem je, že slabší stimul vyvolává svědění a zvýšený stimul vnímání bolesti. Druhým je teorie specificity, která naznačuje, že odlišná skupina nervů přenáší svědění a vnímání bolesti samostatně a faktory, jako je genetika, strava a prostředí, mohou být odpovědné za různou náchylnost k svědění mezi jednotlivci.

3.2. Léčba svědění

Bylo provedeno nepřeberné množství prací zkoumajících možné možnosti léčby svědění při léčbě chronického onemocnění jater. Tyto léčebné postupy sahají od žlučových solí, rifampicinu a antagonistů opioidních receptorů po antihistaminika.Kromě toho se může ukázat jako velmi prospěšné při snižování svědění nefarmakologická léčba, jako jsou zvlhčovače pokožky, vyhýbání se dráždivým látkám pro pokožku a vyhýbání se horkému prostředí.

Živice žlučových solí, jako je cholestyramin, jsou obvykle léčbou první linie na svědění u cholestatické onemocnění. Několik studií prokázalo účinnost pryskyřic žlučové soli při kontrole příznaků svědění. Cholestyramin je účinný lék s minimálními vedlejšími účinky, které zahrnují gastrointestinální potíže, nepříjemnou chuť a zřídka malabsorpci tuků. Kyselina ursodeoxycholová (UDCA) je jednou z žlučových kyselin, u nichž bylo prokázáno, že zlepšují žloutenku, zlepšují ascit a zlepšují funkci jater u primární biliární cirhózy, avšak na svědění mají jen malý přínos. Je však vysoce účinný při intrahepatální cholestáze těhotenství (ICP), a proto je UDCA v současné době indikován pouze při léčbě ICP na základě nedávné randomizované kontrolní studie, která prokázala, že UDCA zlepšuje svědění a je bezpečné jej během těhotenství používat. Novější výzkumy zkoumají jaderné receptory farnesoid X při udržování homeostázy při syntéze žlučových kyselin a agonisté receptoru farsenoid X se mohou ukázat jako nadcházející možnost léčby PBC.

Rifampicin je další účinnou možností léčby cholestatického svědění, zejména při svědění refrakterním k léčbě a při maligní cholestáze. Nedávná metaanalýza randomizovaných kontrolovaných studií zdůraznila bezpečnost rifampicinu při léčbě cholestatického svědění. U pacientů léčených rifampicinem je však stále nutné pravidelné monitorování krevních testů z důvodu rizika hepatotoxicity. Antagonisté μ-opioidních receptorů, jako je naloxon nebo naltrexon, se také ukázaly jako účinné při léčbě cholestatického svědění. Reakce na vysazení opiátů je však jedním z běžných vedlejších účinků, a proto by se této možnosti léčby mělo u pacientů s problémy s drogovou závislostí vyhnout. Je třeba se mu také vyhnout u pacientů s akutní hepatitidou a selháním jater. A konečně, v placebem kontrolované studii se ukázalo, že selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu sertralin je při potlačování svědění účinnější než placebo skupina.

Na rozdíl od zavedené doktríny nedávný přehled ukázal, že lokální antihistaminika nejsou příliš účinná účinné při léčbě svědění. Stále existují nové terapeutické možnosti léčby svědění u pacientů, kteří zůstávají refrakterní k výše uvedené léčbě. K dalšímu testování jejich účinnosti jsou zapotřebí další důkazy. Jednou z nich je dialýza albuminu pomocí systému recirkulace molekulárního adsorbentu. Multicentrická analýza dospěla k závěru, že dialýza byla při léčbě svědění významně účinná. Podobně se navrhuje plazmaferéza jako možnost léčby primární biliární cirhózy u těhotných žen.

Existuje několik dalších potenciálně užitečných látek při léčbě svědění spojeného s chronickým onemocněním jater, ale doposud se omezovalo pouze na ojedinělý případ zprávy a malé série, a proto je nelze doporučit. Ty jsou zde však diskutovány pro úplnost a zahrnují thalidomid, ondansetron, fenobarbital a stanozolol. Thalidomid je příkladem primárního antipruritika, které se slibuje u primární biliární sklerózy. Mezi jeho vedlejší účinky může patřit významná ospalost, což naznačuje centrální depresivní mechanismus, který je základem jeho působení. Ondansetron je antagonista podtypu serotoninového 5-HT3 receptoru, který je účinný při léčbě nevolnosti a zvracení. Ačkoli je obvykle dobře snášen s několika vedlejšími účinky, existují pouze neoficiální důkazy podporující jeho použití při svědění způsobeném chronickým onemocněním jater a studie přinesly smíšené výsledky. Podobně je fenobarbital nebo fenobarbiton dlouhodobě působící barbiturát a byl také zkoumán při snižování svědění u chronických onemocnění jater; nezdá se však, že by to mělo jasný příznivý účinek. Stanozolol je syntetický anabolický steroid odvozený od dihydrotestosteronu. I když zmírňuje svědění, zhoršuje také cholestázu, a proto jej nelze doporučit.

4. Diskuse

Dopad svědění na kvalitu života pacientů trpících chronickým selháním jater je lékaři často podceňován. Ačkoli je závažnost svědění u pacientů různá, může mít významné důsledky pro duševní zdraví a psychickou pohodu pacienta. Nedostatek klinické literatury zabývající se svěděním u pacientů s játry ukazuje na nedostatek soustředěného výzkumu na toto téma a zase zdůrazňuje obtíže, kterým čelí lékař při konfrontaci s pacienty se svěděním rezistentním na léčbu.

Základní patofyziologie je nejasný a pravděpodobně bude výsledkem řady vzájemně souvisejících komplexních cest s multifaktoriální etiologií.Evropská asociace pro studium jater (EASL) stanovila pokyny pro počáteční klinické hodnocení, zkoumání a zvládání svědění u cholestatických jaterních onemocnění. Přístup k řízení by měl být postupný, počínaje jednoduchými látkami uvedenými výše a poté eskalovat k experimentálnější léčbě v rezistentních případech. Vhodným přístupem by bylo začít s UDCA a poté s cholestyraminem, poté s rifampicinem a naltrexonem, a pokud příznaky přetrvávají, může následovat léčba, jako je sertralin. Experimentální terapie, jako je terapie UVA / B světlem nebo jiné experimentální farmakoterapie, mohou být vyhrazeny pro případy rezistentní na konvenční terapii.

Proto je jasné, že kvůli špatně pochopené patofyziologii neexistuje jediná ideální léčba pro všechny pacienty s chronickým onemocněním jater, kteří trpí svěděním. Ačkoli je k dispozici několik možností léčby, dosažení optimální kontroly symptomů může vyžadovat proces pokusů a omylů, aby bylo možné najít nejlepší režim pro každého pacienta. Navzdory dostupným způsobům léčby malý počet pacientů nemusí reagovat na žádnou terapii a tato skupina může vyžadovat transplantaci jater, a to i při absenci jaterního selhání, k léčbě jejich příznaků.

Tato recenze byla omezena na publikované literatura v anglickém jazyce a omezena na kritéria způsobilosti popsaná v části metody. Kvůli heterogenitě výsledků měřených v literatuře a široké působnosti tohoto přehledu nebyla kvantitativní analýza proveditelná. Byly nicméně předloženy obecné závěry ze současné důkazní základny. Budoucnost experimentálního výzkumu v této oblasti se zaměří na nová činidla v léčbě svědění; pro farmakologický pokrok v této oblasti je však zásadní základní výzkum porozumění základní etiologii a signalizaci svědění. Existuje však rovněž jasná potřeba soustředěné práce ve studiích fáze III a IV srovnávajících klinickou účinnost zavedených látek a jejich kombinací v různých etiologiích onemocnění jater a v různých podskupinách pacientů, aby se posílila důkazní základna, na níž lze stanovit klinické pokyny .

5. Závěr

Svědění u pacientů s onemocněním jater přetrvává, a přestože se jedná o běžný příznak, je obtížné jej zvládnout. Přestože existuje velký soubor výzkumů etiologie a léčby tohoto onemocnění, svědění zůstává špatně pochopeno a mnoho pacientů stále trpí. To, co je známo, bylo představeno v tomto přehledu, ale tato oblast vyžaduje pokračující základní vědecký výzkum, který pomůže rozšířit naše znalosti o etiologii svědění a další klinický výzkum možností léčby, který pomůže zlepšit kvalitu života pacientů s chronickým onemocněním jater.

Etické schválení

Pro tuto práci nebyl vyžadován etický souhlas.

Střet zájmů

Autoři nemají konflikt zájmů.

Autorský příspěvek

Angeline Bhalerao a Gurdeep S. Mannu přispěli stejně.

Doplňkové materiály