Patofyziologie
Jakýkoli patologický proces vedoucí k neomezené sekreci žaludeční kyseliny povede k peptickému vředovému onemocnění. Některé z těchto patologických procesů jsou způsobeny neinhibovanou sekrecí žaludeční kyseliny zprostředkovanou gastrinem.
Gastritida Helicobacter pylori je spojena se zvýšenými hladinami gastrinu, pravděpodobně sekundárně po snížení D-buněk vylučujících somatostatin a následné dysregulaci gastrinu sekrece G-buňkami. Tato nerovnováha vede ke sníženému pH, které následně přemáhá obranyschopnost žaludeční sliznice, což často vede k poškození žaludeční sliznice a tvorbě peptických vředů.
Hypochlorhydrie sekundární k destrukci parietálních buněk žaludku u perniciózní anémie je spojena se zvýšenou aktivitou G-buněk, což vede k hypergastrinemii. Difúzní hyperplastické uzliny nalezené v žaludeční sliznici pacientů s perniciózní anémií lze připsat trofickému účinku gastrinu na endokrinní buňky žaludku.
Ukončení léčby inhibitorem protonové pumpy (PPI) u pacientů, kteří byli na léčbě chronická léčba PPI často vede k refrakterní gastritidě. To je způsobeno paradoxním zvýšením gastrinu v reakci na inhibici H / K ATPázy pomocí PPI. Po ukončení léčby PPI se neinhibovaná H / K ATPáza stává hyperaktivní v přítomnosti zvýšené hladiny gastrinu vedoucí k gastritidě. Naštěstí se tato refrakterní gastritida sama vyřeší, protože hladiny gastrinu se vrátí k normálu s pokračujícím ukončováním léčby PPI.
Kvůli trofickému účinku gastrinu také zvýšené hladiny gastrinu u pacientů na chronické léčbě PPI vyvolávají obavy pro potenciaci rakoviny žaludku. Chronicky zvýšené hladiny gastrinu také vzbuzují obavy kvůli trofickému účinku gastrinu a jeho spojitosti s rakovinou zažívacího traktu. CCKB receptory jsou nadměrně regulovány u rakoviny žaludku a studie in vitro prokázaly schopnost gastrinu zvyšovat proliferaci lidských buněčných linií rakoviny žaludku i buněčných linií rakoviny tlustého střeva. Gastrin dále prokázal angiogenní a antiapoptotické vlastnosti při vzniku několika malignit, včetně rakoviny žaludku. Zvýšené hladiny gastrinu byly také spojeny s vývojem žaludečních karcinoidních nádorů vznikajících z ECL buněk žaludku. U těchto karcinomů žaludku pozitivních na CCKB a nádorů žaludečních karcinoidů mohou být terapeutická léčiva, jako je lorglumid a devazepid, zaměřená na receptory CCKB, podstatně prospěšná. Také žaludeční karcinoidní nádory jsou spojeny se sníženou sérovou hladinou vitaminu B12. U všech pacientů na chronické léčbě PPI by proto měly být sledovány hladiny vitaminu B12 v séru. Je však zapotřebí mnohem více práce k definování strategií, které se zaměřují na receptory gastrin-CCK jako terapeutický cíl.
Zollinger-Ellisonův syndrom (ZES) se vyznačuje přítomností gastrinomu, hypersekrecí žaludeční kyseliny, peptickými vředy a sekreční průjem. Gastrinom je neregulovaný neuroendokrinní nádor vylučující gastrin (NET). Biopsie nádoru odhalí typické NET histologické vzorce, které pozitivně obarví chromogranin A, synaptophysin a gastrin. Neregulovaná sekrece gastrinu gastrinomy vede k hyperstimulaci a hyperplazii parietálních buněk žaludeční sliznice a buněk ECL. Hyperplázie a hyperaktivita těchto buněk mají za následek nadměrné vylučování žaludeční kyseliny do žaludku. Žaludeční kyselina následně přemůže obranné mechanismy výstelky žaludeční sliznice, což způsobí ulceraci žaludku a dvanáctníku.
ZES je potvrzen přítomností zvýšené koncentrace gastrinu v séru nalačno mnohem více než 100 pg / ml ve spojení se zvýšenou bazální sekrecí žaludeční kyseliny a / nebo nízkým žaludečním pH pod 2,0. Dalším užitečným testem pro potvrzení diagnózy je test stimulace sekretinu, který může vést ke zvýšení gastrinu na více než 120 pg / ml oproti bazálnímu. Secretin je peptidový hormon vytvářený v S buňkách dvanáctníku v reakci na kyselost a uvolňovaný do krevního řečiště, aby ovlivnil více orgánů, jako je žaludek, slinivka břišní a játra. Sekretin v žaludku funguje tak, že inhibuje uvolňování žaludeční kyseliny z parietálních buněk. Sekretin v pankreatu spouští uvolňování bikarbonátu z duktálních buněk. V játrech spouští uvolňování žluči, která slouží k rozkladu potravinových tuků. Normální hladina gastrinu v séru nalačno prakticky vylučuje ZES. 70% až 75% gastrinomů je sporadických; 25% až 30% těchto nádorů je však spojeno s mnohočetnou endokrinní neoplazií typu 1 (MEN1). U pacientů s mnohočetnou endokrinní neoplázií typu I (MEN1), autozomálně dominantní poruchou, dochází ke shlukování nádorů hypofýzy, příštítných tělísek a slinivky břišní.Pacienti s diagnostikovaným gastrinomem musí být vyšetřeni na příznaky MEN1 dotazem na rodinnou anamnézu, příznaky hyperparatyreózy (hyperkalcémie, nefrolitiáza) nebo příznaky nádorů hypofýzy (nejčastěji prolaktinom, který u žen způsobuje galaktoreu, zatímco u mužů bolest hlavy a bitemporální hemianopii). Musí být provedeny laboratoře pro měření sérového vápníku, parathormonu a prolaktinu. Místo gastrinomu se mohou také projevit inzulinomem (příznaky hypoglykemie), glukagonomy (nekrotizující migrační erytém (NME), cukrovka, úbytek hmotnosti, anémie) nebo ViPoma (vodnatý průjem, hypokalémie, hypochlorhydrie). K určení nádoru je k dispozici více zobrazovacích metod, včetně CT, MRI, scintigrafie somatostatin-receptor. Pacienti s diagnostikovaným gastrinomem musí být vyšetřeni na MEN1 z hlediska rodinné anamnézy, anamnézy hyperkalcémie, nefrolitiázy nebo nádorů hypofýzy a musí být provedeny laboratoře k měření sérového vápníku, parathormonu a prolaktinu.
Je nezbytné zvládnout příznaky spojené se zvýšenou hladinou gastrinu, zejména peptickou vředovou chorobu. Chirurgie je jedinou léčebnou terapií pro gastrinomy. Doporučuje se u pacientů s nemetastázovanými sporadickými gastrinomy nebo s gastrinomy souvisejícími s MEN1 o průměru větším než 2 cm. Konkrétně je účinná excize / enukleace pankreatických gastrinomů, zatímco duodenální gastrinomy často vyžadují duodenektomii, protože je obvykle přítomno více duodenálních nádorů. Chirurgie se nedoporučuje u gastrinomů spojených s MEN1 o průměru menším než 2 cm, protože chirurgický zákrok je v přítomnosti MEN1 zřídka léčivý.
Nechirurgická léčba ZES je založena na léčbě symptomů a prevenci komplikací sekundárně na peptické vředy. Inhibitory protonové pumpy (PPI) jsou léčebnou terapií první linie, protože přímo snižují sekreci žaludeční kyseliny do žaludku, čímž snižují schopnost žaludeční kyseliny přemoci obranyschopnost sliznice a předcházet vzniku peptických vředů. V počáteční prospektivní studii u pacientů s gastrinomem refrakčním na léčbu blokátory H2 byly příznaky vyřešeny u 23 z 29 celkových pacientů. Vzhledem k vysokému úspěchu v léčbě těchto pacientů s PPI již není nutný chirurgický zákrok k zvládnutí hypersekrece žaludeční kyseliny.