23. července 2018

Je Macrobid bezpečný v těhotenství v 1. trimestru?

Souvislosti: V roce 2011 vydala Americká vysoká škola porodníků a gynekologů (ACOG) stanovisko výboru varování před použitím nitrofurantoinu (Macrobid) během prvního trimestru těhotenství kvůli vnímanému riziku zvýšené míry vrozených abnormalit při jeho užívání (stanovisko výboru 2017). Zatímco výbor nadále doporučoval, aby byl nitrofurantoin používán jako lék první volby během druhého a třetího trimestru, uvedl, že by to mělo být považováno za vhodné pouze v prvním trimestru, pokud nejsou k dispozici žádná jiná vhodná alternativní antibiotika. I když se zdá, že toto doporučení proniklo do komunity urgentní medicíny pomalu, rostoucí povědomí vedlo ke klinické úzkosti v poskytování nitrofurantoinu.

Klinická otázka: Měl by být nitrofurantoin používán při empirické léčbě prvního trimestru infekce močových cest?

Recenze literatury:

Studie č. 1: Crider, Cleves a Reefuis. Arch Pediatr Adolesc Med, 2009 (Citováno ve stanovisku výboru ACOG)

• Případová kontrolní studie založená na USA s využitím dotazníků.
• Matky případové a kontrolní byly dotazovány telefonicky v angličtině nebo Španělsky pomocí počítačového dotazníku 6 týdnů až 24 měsíců po porodu.
• Matky se zeptaly, zda mají UTI kdykoli od 1 měsíce před počátkem do konce třetího měsíce těhotenství a jaká antibiotika jim byla předepsána.
  • Specifické názvy antibiotik byly matkám přečteny, aby si pomohly vzpomenout, která antibiotika jim byla předepsána. Matky pak musely vzpomenout na načasování a dobu trvání, ale ne na informace o dávkování.
• Autoři studie nevěřili časovou osu ani přesnost odvolání pacientů.
• Matky kteří nevěděli, zda byli vystaveni, nebo si nebyli jisti načasováním expozice, byli z analýzy vyloučeni.
• Míra účasti byla mírná, 70,5% případů matek a 67,2% kontrolních matek.
• Celkem 150 případů vystavení nitrofurantoinu.
• Bylo analyzováno 66 asociací vrozených vad.
  • Nitrofurantoin spojený se zvýšeným rizikem 4 vrozených vad: anophthalmia nebo mikroftalmos (OR 3,7; 95% CI, 1,1-12,2), hypoplastický syndrom levého srdce (OR 4,2; 95% CI, 1,9-9,1), defekty síňového septa (OR 1,9; 95% CI, 1,1-3,4) a rozštěp rtu s rozštěpem patra (OR 2,1; 95% CI, 1,2–3,9)
  • Zvýšené riziko vrozených vad zjištěné také u penicilinů (interkalární nedostatek končetin) a cefalosporinů (defekty síňového septa), avšak bez zvýšené míry vrozených vad identifikován s použitím tetracyklinů. Poznámka: tetracykliny byly klasifikovány jako pozitivní důkaz o riziku lidského plodu kategorie D.
• Take Home Point: Tato studie byla vadná neslučitelnou zaujatostí odvolání, zahrnovala relativně malý počet celkové expozice případům nitrofurantoinu. Postrádá validitu tváře vzhledem k tomu, že tetracykliny (známý teratogen) se zdály být spojeny s méně nežádoucími příhodami než peniciliny nebo cefalosporiny.

Studie č. 2: Ailes, Gilboa, Gill a kol. Výzkum vrozených vad, 2016 (citováno v bulletinu CDC)

• Případová kontrolní studie založená na USA pomocí dotazníků.
• Případové a kontrolní matky byly dotazovány telefonicky v angličtině nebo španělštině pomocí počítačový dotazník 6 týdnů až 24 měsíců po porodu.
• Matky se ptaly, zda mají UTI kdykoli od 3 měsíců před počátkem až do porodu a jaké antibiotikum jim bylo předepsáno.
• Autoři studie neověří časovou osu ani přesnost odvolání pacientů.
• Nízká míra účasti, 67% matek případů a 64% kontrolních matek.
• Celkem 60 případů expozice nitrofurantoinu.
• Bylo analyzováno 22 asociací vrozených vad.
  • Žádné významné zvýšení rizika s výjimkou 1: zvýšené riziko orálních rozštěpů (OR 1,97; 95% CI, 1,10–3,53) , ke kterému došlo u 37 pacientů.
• U 21 dalších kategorií nebylo zaznamenáno žádné zvýšené riziko, včetně podskupin orálních rozštěpů rozštěpu patra a rozštěpu rtu – pouze pokud Tyto podmnožiny byly kombinovány, pokud výsledek splňoval statistickou významnost.
• Autoři poznamenali, že jednotlivé vrozené vady jsou vzácné a absolutní rizika by měla vést k rozhodnutí o léčbě.
• Take Home Point: This was an extrémně malá studie, podobně vadná zkreslením odvolání.

Studie č. 1 a studie č. 2 jsou studie případové kontroly, které jsou obecně užitečným návrhem studie pro vzácné případy nebo v případě dlouhá doba latence mezi expozicí a projevy nemoci (napřexpozice antibiotikům v 1. trimestru a následný vývoj vrozených vad), jsou však ze své podstaty ovlivňovány výběrem a pozorováním a jsou náchylné k obtížně kontrolovatelným zmatkům (jiné expozice nebo přispěvatelé, kteří mohou odpovídat za pozorované vrozené vady) . Například v těchto studiích si pacienti nemohli vzpomenout na podrobnosti o jiných volně prodejných lécích, které se používají – což je v případě běžných volně prodejných léků souvisejících s vrozenými vadami, jako jsou NSAID, potenciálně obrovský zmatek. Navíc, i když jsou pacienti často shodní s kontrolou, není možné určit, zda jsou vrozené vady spojeny s expozicí (antibiotikem) nebo základním onemocněním (infekce močových cest). Studie případové kontroly nakonec neumožňují určit míru výskytu a nemohou určit kauzální vztahy mezi expozicí a výsledkem (pouze asociace).

Studie č. 3: Nordeng, Lupattelli, Romoren a Koren. Obstetrics and Gynecology, 2013.

• Norská populační kohortní studie.
• Celkem bylo analyzováno 180 120 těhotenství, včetně 5 794 expozic nitrofurantoinu (1 334 během prvního trimestru).
  • Informace o expozici antibiotikům byly získány z norské databáze předpisů. Předpokládalo se, že pacient spotřeboval jakékoli vydané antibiotikum, což se považovalo za expozici antibiotiku.
• Pacienti vystavení nitrofurantoinu byli „nemocnější“ – s větší pravděpodobností kouřit během těhotenství a neužívat kyselinu listovou před a během těhotenství ve srovnání s neexponovanými ženami v kontrolní skupině.
• Nebyla zde žádná souvislost s hlavními malformacemi (OR 0,79; 95% CI 0,55–1,13) nebo s kardiovaskulární malformace (OR 0,95; 95% CI 0,55–1,64) u žen, které dostaly nitrofurantoin během prvního trimestru, ve srovnání s neexponovanými ženami v kontrolní skupině.
• Mezi expozicí užívání nitrofurantoinu nebyla žádná souvislost. v prvním trimestru a riziko jakékoli z 11 předdefinovaných konkrétních malformací.
  • Žádná z 1334 expozic nitrofurantoinu v prvním trimestru nevytvořila orální rozštěp.
• Take Home Point: V této velké populační studii nebyl spojen pouze nitrofurantoin se zvýšeným rizikem vrozených vad nedošlo u jediného exponovaného pacienta k rozštěpu ústní dutiny.

Studie č. 4: Goldberg, Koren, Landau a kol. Clinical Pharmacology, 2013

• Izraelská populační kohortní studie.
• Celkem bylo analyzováno 105 492 těhotenství, z toho 1319 expozic nitrofurantoinu během prvního trimestru.
  • Informace o vrozených vadách a expozici nitrofurantoinu získaných ze čtyř propojených databází, včetně záznamů HMO (pokrývajících 70% populace okresu) a regionální nemocnice (provádějící 98% dodávek v regionu).
• Mezi expozicí nitrofurantoinu v prvním trimestru a rizikem vrozených malformací nebyla žádná souvislost.
  • U žádného z 1 319 pacientů vystavených nitrofurantoinu nedošlo k rozštěpení ústní dutiny.
• Take Home Point: V další velké populační studii nebyl nitrofurantoin opět spojen se zvýšeným rizikem vrozených malformací a ani u jednoho exponovaného pacienta nedošlo k rozštěpení ústní dutiny.

Studie č. 3 a Studie č. 4 jsou obě kohortní studie, které jsou vždy omezeny informacemi dostupné v záznamech použitých pro kontrolu, které mohou být neúplné nebo nepřesné. Například obě studie používaly pro kontrolní údaje vlastní hlášení o stavu kouření (notoricky podhodnocený zmatek). Kohortové studie jsou také náchylné k významnému zmatení. V obou studiích neexistuje žádná záruka, že předepsané / naplněné antibiotikum bylo užíváno vůbec, nebo po celou dobu předepsání.

Takeaway: Všechny čtyři studie zkoumající souvislost mezi nitrofurantoinem a vrozenými vadami jsou observační studie . Tyto studie umožňují vyvolat zkreslení a nekontrolovatelné zmatky a skutečný výskyt vzácných onemocnění je často obtížné zkoumat. Neexistují však žádné přesvědčivé důkazy o významném riziku abnormalit plodu při užívání nitrofurantoinu v prvním trimestru.

Proč na tom záleží: Infekce močových cest komplikují až 10% těhotenství a jsou neléčené a nedoléčené infekce byly spojeny s nízkou porodní hmotností, předčasným porodem a neonatální sepsí (Delzell 2010). Zatímco cefalexin (doporučený první řádek v prvním trimestru UTI podle ACOG) je obvykle účinný u většiny infekcí močových cest, rostoucí rezistence některých izolátů vůči cefalosporinům i grampozitivním organismům, na které cefalexin nemá žádnou aktivitu – jako je E. faecalis, což představovalo až 12% kultur v jednom nedávném šetření (Huttner 2018) – týká se to.Je jisté, že u pacientů s nedávným užíváním antibiotik nebo u pacientů, u nichž testování naznačuje nedostatek dusitanů v moči (což naznačuje zvýšenou pravděpodobnost infekce E. faecalis (Larson 1997) (Weisz 2010)), se zdá pravděpodobné, že riziko nedostatečně léčené infekce převáží nad možností vrozené vady.

Doporučení: Mělo by se přehodnotit stanovisko výboru ACOG doporučující zadržet nitrofurantoin, pokud nejsou k dispozici alternativní látky. Lékaři v naléhavých případech by měli mít nízkou prahovou hodnotu pro předepisování nitrofurantoinu pacientům s infekcemi močových cest v prvním trimestru těhotenství, zejména pokud existuje podezření na organismy rezistentní na cefalosporiny – tj. Pacienti s nedávným užíváním antibiotik, předchozími rezistentními organismy nebo nitrity negativní močové testy. Sdílené rozhodování a dokumentace klinického zájmu může tuto osvědčenou praxi sladit se stanoviskem ACOG.

1. Výbor pro porodnickou praxi. „Stanovisko výboru č. 717: Sulfonamidy, nitrofurantoin a riziko vrozených vad.“ Obstetrics and gynecology 130.3 (2017): e150. (PMID: 28832488)
2. Crider, Krista S. a kol. „Užívání antibakteriálních léků během těhotenství a riziko vrozených vad: Národní studie prevence vrozených vad.“ Archivy pediatrie & adolescentní medicína 163.11 (2009): 978-985. (PMID: 19884587)
3. Ailes, Elizabeth C. a kol. „Souvislost mezi užíváním antibiotik u těhotných žen s infekcemi močových cest v prvním trimestru a vrozenými vadami, Národní studie prevence vrozených vad 1997–2011.“ Výzkum vrozených vad Část A: Klinická a molekulární teratologie 106.11 (2016): 940-949. (PMID: 27891788)
4. Nordeng, Hedvig a kol. „Novorozenecké výsledky po gestační expozici nitrofurantoinu.“ Porodnictví & Gynekologie 121.2, ČÁST 1 (2013): 306-313. (PMID: 23344280)
5. Goldberg, Ori a kol. „Vystavení nitrofurantoinu během prvního trimestru těhotenství a riziko závažných malformací.“ The Journal of Clinical Pharmacology 53.9 (2013): 991-995. (PMID: 124142)
6. Delzell JE, Lefevre ML. „Infekce močových cest během těhotenství.“ Am Fam Physician 61,3 (2000): 713-720. (PMID: 10695584)
7. Huttner, Angela a kol. „Účinek 5denního nitrofurantoinu vs. fosfomycinu v jedné dávce na klinické vyřešení nekomplikované infekce dolních močových cest u žen: randomizovaná klinická studie.“ Jama 319.17 (2018): 1781-1789. (PMID: 29710295)
8. Larson, Michael J. a kol. „Lze výsledky nitritu v moči použít jako vodítko pro výběr antimikrobiálních látek při infekci močových cest?“ The Journal of urgentní medicína 15,4 (1997): 435-438. (PMID: 9279691)
9. Weisz, Dany, Jamie A. Seabrook a Rodrick K. Lim. „Přítomnost dusitanů v moči je významným prediktorem náchylnosti pediatrických infekcí močových cest k cefalosporinům první a třetí generace.“ Journal of Emergency Medicine39.1 (2010): 6-12. (PMID: 18757159)

Post Peer Review Autor: Salim R. Rezaie, MD (Twitter: @srrezaie)

Následující dvě karty mění obsah níže.

• Bio
• nejnovější příspěvky

Rick Pescatore

ředitel klinického výzkumu, odbor urgentní medicínyCrozer- Keystone HealthcareChester, PA

Poslední příspěvky od Ricka Pescatore (zobrazit všechny)

• Antagonismus rimegepantů a zánětlivých neuropeptidů v migréně – 29. srpna 2019
• REBELCast Ep63: LIDOKET – IV lidokain pro Renal Colic? – 18. února 2019
• REBEL Cast Ep 61: Diagnostické otázky při infekcích močových cest u starších osob – 3. ledna 2019