HopkinsMedicine (Čeština)

Na začátku roku 2016 se Loughran ocitl v kanceláři Johna Hopkinse u Mohammada Khoshnoodiho, odborného asistenta neurologie. Tady konečně dostal důkladné zpracování. „Dr. Khoshnoodi provedl mnohem rozsáhlejší krevní práci, než kdokoli jiný,“ říká Loughran. „Prováděl studie nervového vedení, aby zjistil, zda nemám poškození nervů s velkými vlákny, což jsem však neudělal. A vzal mi z nohy tři biopsie kůže. “ Myšlenka na odebrání vzorků kůže zpočátku zněla divně, říká Loughran. Ale pokud to bylo to, co bylo požadováno, byl to hra.

Technika používání biopsií kůže k hodnocení periferní neuropatie byla u Johna Hopkinse propagována počátkem 90. let Justinem McArthurem, který nyní předsedá Neurologickému oddělení, a zesnulý John Griffin, jeden z nejznámějších neurologů v historii Johns Hopkins. Hlavní výhodou těchto biopsií je, že umožňují objektivní, měřitelné měření poškození nervů. Mohou být odebrány postupně ze stejných míst po dobu měsíců nebo let, což vědcům umožňuje přesně vidět, jak se nervy pacienta a jejich podpůrné struktury v průběhu času mění, a jak je toto neurologické poškození ovlivněno změnami v základním stavu pacienta (ať už to je cukrovka, expozice chemoterapii nebo něco jiného).

Sekvenční biopsie kůže se staly stále účinnějším nástrojem k odhalování tajemství neuropatie. Loni na jaře publikovali Khoshnoodi a pět kolegů Johns Hopkins hodně diskutovanou studii v JAMA Neurology, která nabídla některá provokativní zjištění. Studie zohledňovala biopsie kůže, které byly odebrány postupně 52 pacientům s neuropatií u Johna Hopkinse v letech 2002 až 2010, spolu s biopsiemi 10 zdravých dobrovolníků pro účely srovnání.

Prvním pozoruhodným zjištěním studie bylo, že pacienti s zhoršená regulace glukózy – stav často známý jako prediabetes – viděl, že jejich neuropatie postupují stejně agresivně jako pacienti s plnohodnotným diabetem. Druhým zjištěním bylo, že poškození nervů rostlo stejně rychle v místech na stehnech pacientů i na prstech a nohou pacientů, kde skutečně vnímali jejich příznaky.

„Tato studie posiluje myšlenku, že časná neuropatie má tendenci postupovat, “říká Michael Polydefkis 93, profesor neurologie a hlavní autor článku.„ Lékaři primární péče by to měli brát vždy vážně, i když pacient mluví jen o mírné otupělosti. “

kutečnost, že prediabetes může způsobit neuropatie stejně závažné jako plnohodnotný diabetes, je podle neurologů a endokrinologů poměrně dobře známá, říká Khoshnoodi, ale lékaři primární péče o ni dostatečně neocení. Studie sekvenční biopsie kůže by měla být budíčkem, říká. „Pokud počkáme, až tito pacienti budou mít neuropatii s velkými vlákny, zbytečně jsme ztratili čas a nervové funkce,“ říká. „To je další důvod, proč být agresivní při kontrole hladiny glukózy u pacientů.“

Podle Polydefkise zůstává bez pozornosti, periferní neuropatie může postoupit k závažnějším druhům neurologické dysfunkce, včetně problémů s rovnováhou, regulací krevního tlaku a potíží s chůzí. V této studii 14 z 52 pacientů s neuropatií s malými vlákny progredovalo do mírné neuropatie s velkými vlákny, což znamená, že jejich kotníkové reflexy byly sníženy a byli méně citliví na vibrace ladičky. Takové problémy jsou často předzvěstí závažnějších deficitů pohybu a vjemů.

Ačkoli Loughran dorazil k Johns Hopkinsovi příliš pozdě na to, aby se zúčastnil konkrétní studie biopsie postupné kožní biopsie, tři vzorky odebrané z jeho kotníku potvrdily, že jeho kůže měla významně sníženou hustotu nervů s malými vlákny – klasický znak periferní neuropatie s malými vlákny.

Loughran říká, že byl vděčný za definitivní diagnózu po měsících zmatku a úzkosti. I když v současné době neexistuje žádná léčba, která by snadno zvrátila neuropatii v Loughranově situaci, bolesti periferní neuropatie lze zmírnit různými kombinacemi léků proti záchvatům, antidepresiv a léků proti bolesti opioidů.

Žádné těchto léků může léčit stav nebo dokonce zpomalit jeho progresi. Co může zpomalit progresi neuropatie – alespoň u mnoha pacientů – je korekce základní příčiny. Pokud je neuropatie pacienta způsobena primárně cukrovkou nebo prediabetem, může to udělat přísná kontrola hladiny glukózy v krvi dietou, cvičením a léky. Pokud je neuropatie způsobena nedostatkem vitaminu B12, lze ji obvykle snadno napravit. Pokud je chemoterapie darebák, pacient a jeho onkolog mohou chtít zvážit změnu léčby.

„Kožní biopsie nám mohou přesně říci, kolik neuropatie máte, ale nic nám neříkají o příčině, “říká Ahmet Hoke, profesor neurologie a další z autorů studie.„ Krevní práce se stává klíčovou.Krevní práce nám pomáhá stanovit etiologii. “

V případě Loughranové krevní práce silně naznačovala prediabetes. Jedná podle toho. „Vyřezal jsem sodovky,“ říká, „a snažím se vrátit k cvičení.“

U mnoha pacientů se tento poslední krok snáze řekne, než udělá. „Říkáme jim, aby cvičili,“ říká Polydefkis, „ale cvičení může být nesnesitelné kvůli hořící bolesti a elektrickým šokům v nohou. Proto je tak důležité najít správnou kombinaci léků, aby byly příznaky neuropatie pod kontrolou. Tyto léky neuropatii nevyléčí, ale umožní pacientům být aktivnější, což zase pomůže s kontrolou glukózy, když je faktorem i cukrovka. “ Plavání a další cviky bez váhy jsou často tou nejlepší volbou, dodává Polydefkis.

Hoke poznamenává, že studie biopsie sekvenční kůže také osvětlila dosud nevyřešenou otázku, proč právě diabetes a prediabetes mají tendenci poškozovat nervy. Některé teorie zdůrazňovaly skutečnost, že nejdelší senzorické neurony, které sahají od páteře až k prstům na nohou, mají kvůli extrémním poměrům povrchu k objemu obrovské metabolické potřeby. Metabolické dysfunkce spojené s cukrovkou podle této teorie ztěžují dlouhým neuronům vyvážení jejich energetických požadavků a nakonec přestanou správně fungovat. Jiní vědci zdůraznili jednodušší a více mechanický model. Říká se, že cukrovka pomalu poškozuje krevní cévy, které zásobují nervy kyslíkem a živinami. Diabetická neuropatie je v tomto pohledu většinou problémem vaskulatury.

Studie Johns Hopkins mají tendenci podporovat metabolickou teorii, tvrdí Hoke a Polydefkis (ačkoli oba dodávají, že vaskulární problémy pravděpodobně přispívají). „Co je tak zajímavého,“ říká Hoke, „je to, že vidíme poškození, které je stejně špatné u prediabetu i cukrovky. To naznačuje, že neuropatii nezpůsobuje celkové množství glukózy, nýbrž naopak rychlé fluktuace hladin glukózy. Na těchto výkyvech je něco, co nervové buňky nemohou tolerovat. “

A co pacienti, kterým byla diagnostikována cukrovka nebo prediabetes, ale nemají žádné příznaky neuropatie? „Kdybych byl v takové situaci, byl bych ostražitý,“ říká Polydefkis. „Existuje důvod se domnívat, že k poškození nervů u těchto pacientů již dochází. Byl bych velmi opatrný při pokusu o udržení stabilní hladiny glukózy. “

Příběh Howella Todda začal podobně jako příběh Loughrana. V roce 2001 odešel do důchodu jako prezident univerzity a přestěhoval se na farmu o rozloze 55 akrů ve venkovském Tennessee. Těšil se, že bude trávit dny čtením a pěstováním plodin. Nedlouho po odchodu do důchodu si však při cvičení na svém eliptickém trenažéru všiml zvláštního brnění v nohou.

„Zpočátku to bylo jen nepříjemné,“ říká. „Pak to začalo pokrok. Došlo to do bodu, kdy jsem se vzbudil ve 2:30 ráno s planoucími nohama. “

V roce 2012 odletěl za prací k Johnsovi Hopkinsovi. Stejně jako Loughran měl i Todd kožní biopsie, které jasně naznačovaly periferní neuropatii. Na rozdíl od Loughran se však ukázalo, že Todd neměl žádnou identifikovatelnou základní příčinu – žádný diabetes ani prediabetes, žádná hyperlipidémie, žádný nedostatek B12. Jeho je jedním ze zhruba 20 procent případů periferní neuropatie, které jsou klasifikovány jako idiopatické.

Toto jsou případy, které Polydefkise považují za nejvíce frustrující. Jediné, co může jako neurolog udělat, je navrhnout léky, které udrží příznaky pod kontrolou. (Doporučil, aby Todd zahájil denní režim pregabalinu a tramadolu, což je kombinace, která mu podle Todda sloužila dobře už čtyři roky.)

Todd říká, že je rád, že se vydal na cestu k Johns Hopkinsovi, dokonce pokud není po ruce zázračný lék. „Doktor Polydefkis měl vynikající chování u postele,“ říká. „On i všichni tam si našli čas, aby si se mnou promluvili.“ Letos na podzim mi bude 73 let a na farmě budu stále schopen provádět údržbářské práce, pokud budu sledovat své limity. Nemyslím si, že bych to dokázal bez léků, které navrhl. “

I když v současné době neexistují žádné léčby, které by snadno zvrátily periferní neuropatii, vědci Johns Hopkins zkoumají řadu potenciálních molekulárních cílů pro léky a také se aktivně podílejí na plánování klinických studií.

Společnost Hoke studovala léky, které by mohly poskytnout ochranu nervovým buňkám pacientů s rakovinou před zahájením chemoterapie. V roce 2014 spolu se svými kolegy prověřil tisíce sloučenin z drogové knihovny Johns Hopkins. Zjistili, že ethoxychin – antioxidant, který se někdy používá jako přísada do krmiva pro domácí zvířata – zřejmě chrání nervy vystavené paclitaxelu a cisplatině, dvěma z nejznámějších neurotoxických chemoterapeutik. V posledních měsících Hoke a Polydefkis také testovali ethoxychin na zvířecích modelech diabetické neuropatie se slibnými výsledky.Aby se tyto studie přiblížily klinickým zkouškám na lidech, tým nedávno obdržel jeden z inauguračních grantů od Fondu Louise B. Thalheimera pro translační výzkum, novou snahu Johna Hopkinse o urychlení vývoje univerzitních objevů.

Polydefkis se také podílí na mezinárodním klinickém hodnocení nového léku, který může být účinný proti vzácné a zničující zděděné neuropatické poruše. Tento stav, známý jako transthyretinová familiární amyloidová polyneuropatie, postihuje zhruba 10 000 lidí na celém světě, obvykle stávkujících ve středním věku.

„Transthyretinový protein má obvykle čtyřlístkovou strukturu,“ říká Polydefkis. „Ale u lidí kdo tento stav zdědí, má deformovanou strukturu a shlukuje se v nervech. Když se tyto usazeniny hromadí, začnou fungovat periferní nervy a pacient pociťuje periferní neuropatii. Toto onemocnění nakonec zahrnuje senzorické, motorické a autonomní nervy a je smrtelné. “

Probíhající klinická studie hodnotí lék známý jako patisiran, který inhibuje produkci malformovaných proteinů v játrech. Polydefkis a jeho kolegové mají specifickou roli: vyšetřovat kožní biopsie zasílané každých několik měsíců od účastníků studie z celého světa. „Získávali jsme biopsie z Brazílie, Norska, ze všech možných míst,“ říká Polydefkis. „Postupem času jsme zaznamenali dramatická zlepšení nervů těchto pacientů. Je to příklad těžké formy periferní neuropatie, smrtelné formy, která se zdá, že se mění před našimi očima. “

Loughran se mezitím přihlásil ke studii, která bude pečlivě sledovat neuropatický stav pacientů. , kontrola glukózy, krevní tlak a široká škála dalších proměnných, s cílem rozvíjet hlubší porozumění tomu, jak se tyto faktory navzájem ovlivňují.

„Moje příznaky se postupně zlepšují,“ říká. „Já Nakonec jsem se dostal do bodu, kdy si mohu alespoň trochu zacvičit. Původně to byly obě nohy – přední, zadní, všude. Nyní se snížil pouze na spodní část nohou. A teď, když jsem slyšel o tomto možném prediabetes, půjdu zpět do posilovny. “