Historie aspirinu

Hlavní bod obratu salicylátových léků nastal v roce 1763, kdy byl na schůzce Královská společnost, popisující dramatickou sílu extraktu z vrbové kůry léčit ague – špatně definovaná konstelace příznaků, včetně občasné horečky, bolesti a únavy, která se primárně týkala malárie. Stone, inspirovaný doktrínou podpisů, aby hledal léčbu pro agendy poblíž brakických vod, o nichž bylo známo, že to způsobují, ochutnal v roce 1758 kůru vrby a všiml si svíravosti připomínající standardní – a nákladnou – lék na ague Peruánská kůra. Sbíral, sušil a práškoval značné množství vrbové kůry a během příštích pěti let to otestoval na řadě lidí nemocných horečkou a agary. Stone ve svém dopise uvedl trvalý úspěch a popsal účinky extraktu z vrby jako shodné s peruánskou kůrou, i když o něco méně účinnou. (Aktivní složkou peruánské kůry byl ve skutečnosti chinin, který útočil na infekční příčinu malárie, zatímco aktivní složka z vrbového extraktu, salicin, zmírnila příznaky malárie, ale nemohla ji vyléčit.) Stoneův dopis (omylem připisovaný spíše Edmundovi než Edwardu Stoneovi) byl vytištěn ve Filozofických transakcích a na konci 18. století byla vrba získávání popularity jako levná náhrada peruánské kůry.: 17–34

V 19. století, kdy v Evropě začala růst mladá disciplína organické chemie, se vědci pokusili izolovat a očistit aktivní složky mnoha léky, včetně vrbové kůry. Po neúspěšných pokusech italských chemiků Brugnatelliho a Fontany v roce 1826 získal Johann Buchner v roce 1828 relativně čisté krystaly salicinu; v následujícím roce vyvinul Henri Leroux další postup extrakce skromných výtěžků salicinu. V roce 1834 objevil švýcarský lékárník Johann Pagenstecher to, co považoval za novou látku ke zmírnění bolesti, izolovanou od běžného léku luční (Spiraea ulmaria, nyní nazývaného Filipendula ulmaria). V roce 1838 našel italský chemik Raffaele Piria způsob získání účinnější kyselé formy extraktu z vrby, kterou nazval kyselina salicylová. Německý chemik, který pracoval na identifikaci extraktu Spiraea, Karl Jacob Löwig, si brzy uvědomil, že to byla ve skutečnosti stejná kyselina salicylová, jakou našla Piria .:38–40

Salicylátové léky – včetně salicinu, kyseliny salicylové a salicylátu sodného – se těžko a zbytečně získávaly z rostlin a v roce 1860 Hermann Kolbe vypracoval způsob syntézy kyseliny salicylové.: 48 Na konci 19. století významně vzrostlo používání salicylátů a lékaři stále více věděli, co od těchto léků očekávat: snížení bolesti, horečky a zánětu. Nepříjemné vedlejší účinky, zejména podráždění žaludku, však omezily jejich užitečnost: 46–55 stejně jako jejich intenzivní hořkost. V osmdesátých letech 19. století se německý chemický průmysl, nastartovaný lukrativním vývojem barviv z černouhelného dehtu, rozvětvoval a zkoumal potenciál nových léčivých přípravků odvozených od dehtu. id = „771ddd677a“> Antifebrine společnosti, značková verze známého derivátu barviva acetanilidu – jehož vlastnosti snižující horečku byly objeveny náhodou v roce 1886. Úspěch Antifebrine inspiroval Carla Duisberga vedoucí výzkumu v malé firmě na výrobu barviv Friedrich Bayer & Company, aby zahájil systematické hledání dalších látek snižujících chemickou horečku. Chemici společnosti Bayer brzy vyvinuli fenacetin, následovali sedativa Sulfonal a Trional. rozšířit program výzkumu drog společnosti. Založil farmaceutickou skupinu pro výrobu nových léků v čele s bývalým univerzitním chemikem Arthurem Eichengrünem a farmakologickou skupinu pro testování léků v čele s Heinrichem Dreserem (začátek roku 1897, po obdobích pod Wilhelmem Siebelem a Hermannem Hildebrandtem). V roce 1894 vstoupil do farmaceutické skupiny mladý chemik Felix Hoffmann. Dreser, Eichengrün a Hoffmann by byli klíčovými postavami ve vývoji kyseliny acetylsalicylové jako léčiva aspirinu (ačkoli jejich role byly předmětem určitých sporů). 65–68

V roce 1897 začal Hoffmann snaží se najít méně dráždivou náhradu za kyselinu salicylovou. Je všeobecně přijímáno, že se k této myšlence obrátil, protože jeho otec trpěl vedlejšími účinky užívání salicylátu sodného na revmatismus.: 68

V roce 1853 publikoval Charles Frédéric Gerhardt první metody přípravy kyseliny acetylsalicylové.: 46–48 V průběhu své práce na syntéze a vlastnostech různých anhydridů kyselin smíchal acetylchlorid s sodná sůl kyseliny salicylové (salicylát sodný). Nastala prudká reakce a výsledná tavenina brzy ztuhla. Protože v té době neexistovala žádná strukturní teorie, Gerhardt nazval sloučeninu, kterou získal „anhydrid kyseliny salicylové a octové“ (wasserfreie Salicylsäure-Essigsäure). Když se Gerhardt pokusil rozpustit pevnou látku ve zředěném roztoku uhličitanu sodného, okamžitě se rozložil na sodné soli kyseliny salicylové a kyseliny octové. V roce 1859 rakouský chemik Hugo von Gilm získal reakcí kyseliny salicylové a acetylchloridu analyticky čistou kyselinu acetylsalicylovou (kterou nazýval acetylierte Salicylsäure, kyselina acetylovaná salicylová). V roce 1869 Schröder, Prinzhorn a Kraut opakovali jak Gerhardtovu (ze salicylátu sodného), tak von Gilmovu (z kyseliny salicylové) syntézu a dospěli k závěru, že obě reakce poskytly stejnou sloučeninu – kyselinu acetylsalicylovou. (Prinzhorn je v článku připočítán s prováděním experimentů.) Nejprve jim přiřadili správnou strukturu s acetylovou skupinou připojenou k fenolovému kyslíku.

Je pravděpodobné, že Hoffmann udělal to, co většina chemiků vždy hotovo, počínaje studiem literatury a obnovením publikovaných metod.: 70 Dne 10. srpna 1897 (podle jeho laboratorních notebooků) našel Hoffmann lepší metodu pro výrobu ASA, z kyseliny salicylové refluxované s anhydridem kyseliny octové.: 69–71: 25

Eichengrün poslal ASA do Dreserovy farmakologické skupiny k testování a počáteční výsledky byly velmi pozitivní. Dalším krokem by obvykle byly klinické studie, ale Dreser se postavil proti dalšímu zkoumání ASA kvůli kyselině salicylové. “ pověst oslabení srdce – možná vedlejší účinek vysokých dávek často používaných k léčbě revmatismu. Dreserova skupina byla brzy zaneprázdněna testováním dalšího chemického úspěchu Felixe Hoffmanna: diacetylmorfin (který tým Bayer brzy označil jako heroin kvůli hrdinskému pocitu, který jim dal). Eichengrün, frustrovaný Dreserovým odmítnutím ASA, šel přímo k berlínskému zástupci Bayeru Felixovi Goldmannovi, aby uspořádal nízkoprofilové zkoušky s lékaři. Přestože výsledky těchto studií byly také velmi pozitivní, bez zpráv o typických komplikacích s kyselinou salicylovou, Dreser se stále namítal. Carl Duisberg však zasáhl a naplánoval úplné testování. Dreser brzy připustil potenciál ASA a Bayer se rozhodl pokračovat ve výrobě. Dreser napsal zprávu o zjištěních, aby uveřejnil novou drogu; v ní vynechal jakoukoli zmínku o Hoffmannovi nebo Eichengrünovi.: 71–74: 25–26 He byl by také jediným ze tří, kdo by dostal lék za lék (za jeho testování), protože nebyl způsobilý pro jakýkoli patent, který si chemici mohli za jeho vytvoření vzít. Po mnoho let však připisoval objev Aspirinu výhradně Hoffmannovi.: 71–74:22–26

Spory o to, kdo je primárně odpovědný za vývoj aspirinu, se rozšířily po většinu dvacátého století až do dvacátého prvního. Ačkoli původ aspirinu byl v akademickém výzkumu a Bayer nebyl první, kdo jej syntetizoval, od roku 2016 Bayer stále popsal Hoffmana jako „objevujícího protizánětlivou látku zmírňující bolest, snižující horečku“. Historici a další rovněž zpochybnili rané zprávy společnosti Bayer o syntéze společnosti Bayer, v níž byl Hoffmann primárně zodpovědný za průlom společnosti Bayer. V roce 1949, krátce před svou smrtí, Eichengrün napsal článek „Padesát let v Asprinu“, kde tvrdil, že Hoffmannovi neřekl účel svého výzkumu, což znamená, že Hoffmann pouze provedl Eichengrünův výzkumný plán a že droga by nikdy nešel na trh bez jeho vedení. Toto tvrzení bylo později podpořeno výzkumem provedeným historikem Walterem Sneaderem. Axel Helmstaedter, generální tajemník Mezinárodní společnosti pro dějiny farmacie, následně zpochybnil novost Sneaderova výzkumu a poznamenal, že několik dřívějších článků podrobně diskutovalo o kontroverzi Hoffmann – Eichengrün. Bayer kontroval Sneadera v tiskové zprávě, v níž uvedl, že podle záznamů si Hoffmann a Eichengrün udrželi rovnocenné pozice a Eichengrün nebyl Hoffmannovým nadřízeným. Hoffmann byl jmenován na americký patent jako vynálezce, což Sneader nezmínil. Eichengrün, který opustil Bayer v roce 1908, měl několik příležitostí uplatnit si prioritu a nikdy předtím to neudělal; nezískal ani neobdržel žádné procento zisku z prodeje aspirinu.

Pojmenování drogyEdit

Název Aspirin byl odvozen od názvu chemické látky ASA – v němčině Acetylspirsäure.Spirsäure (kyselina salicylová) byla pojmenována pro luční rostlinu Spirea ulmaria, ze které ji lze odvodit. je snadné říci. V závěrečném kole návrhů jmen, které obíhaly Bayer, přišlo na Aspirin a Euspirin; Aspirin, jak se obávali, by mohl zákazníkům připomínat aspiraci, ale Arthur Eichengrün tvrdil, že Eu- (což znamená „dobrý“) je nevhodné, protože obvykle naznačuje zlepšení oproti dřívější verzi podobné drogy. Vzhledem k tomu, že samotná látka již byla známa, hodlala společnost Bayer použít nový název k zavedení své drogy jako něčeho nového; v lednu 1899 se usadili na Aspirinu .:73:27

Práva a saleEdit

Pod vedením Carla Duisberga byl Bayer pevně oddán standardům etických drog, na rozdíl od Patentové léky. Etické léky byly léky, které lze získat pouze prostřednictvím lékárníka, obvykle na lékařský předpis. Reklama na léky přímo spotřebitelům byla považována za neetickou a byla silně oponována mnoha lékařskými organizacemi; to byla doména patentových léků. Proto se společnost Bayer omezila na prodej aspirinu přímo lékařům.: 80–83

Když v roce 1899 začala výroba aspirinu, společnost Bayer rozeslala malé balíčky této drogy lékařům, lékárníkům a nemocnicím a radila jim s aspirinem „Používá a povzbuzuje je, aby publikovali o účincích a účinnosti drogy.“ Jak se dostavily pozitivní výsledky a nadšení rostlo, snažila se společnost Bayer zabezpečit patent a ochrannou známku, kdykoli to bylo možné. V Německu nebyl způsobilý k patentování (přestože byl krátce přijat před zrušením rozhodnutí), ale Aspirin byl patentován v Británii (podáno 22. prosince 1898) a ve Spojených státech (americký patent 644 077 vydaný 27. února 1900). Britský patent byl převrácen v roce 1905, americký patent byl také obléhán, ale nakonec byl potvrzen. Bayer a aspirin. Jednou ze strategií, kterou vyvinula, byl přechod od distribuce prášku aspirinu pro lékárníky k lisování do formy pilulek k distribuci standardizovaných tablet – s výrazným křížovým logem Bayer. V roce 1903 společnost založila americkou dceřinou společnost s přestavěnou továrnou v Rensselaer v New Yorku, která vyráběla aspirin pro americký trh bez placení dovozních cel. Společnost Bayer také žalovala ty nejhorší porušovatele patentů a pašeráky. Pokusy společnosti udržet si prodej aspirinu podnítily kritiku muckrakingových novinářů a Americké lékařské asociace, zejména po zákoně Pure Food and Drug Act z roku 1906, který znemožnil zařazení léčivých přípravků pod ochrannou známkou do amerického lékopisu; Bayer uvedl ASA úmyslně zkroucený obecný název (ester kyseliny salicylové s kyselinou monooctovou), který má odradit lékaře odkazující na cokoli jiného než na Aspirin.: 88–96:28–31