Nepříznivé rané zkušenosti jako faktor zranitelnosti u syndromu podobného depresi
Model stresové diatézy postuluje interakci mezi genetickou zranitelností nebo predispozicí a nepříznivými účinky životní události v genezi velké depresivní poruchy. Značný výzkum podporuje příspěvek nepříznivých časných zkušeností a / nebo expozice velkému traumatu jako srážecích faktorů při vzniku závažné deprese (Dunner a kol., 1979; Anisman a Zacharko, 1982; Ambelas, 1987; Brown a kol., 1987) (Nemeroff, 1991; Heim a kol., 1997). I když již bylo nabídnuto mnoho teorií primárního defektu vedoucího k nástupu deprese (Duman et al., 1997), mnoho výzkumu v současném desetiletí bylo zaměřeno na dvě teorie: dysfunkce centrálního systému glukokortikoidových receptorů (Holsboer et al. , 1994, 1995) a dysregulace centrálních CRF systémů (Nemeroff, 1996; Heit et al., 1997). Tyto teorie se samozřejmě vzájemně nevylučují.
Základní etiologie a patofyziologické adaptace v centrálním nervovém systému, ke kterým dochází během deprese, bylo obtížné objasnit kvůli nedostatku vhodných laboratorních zvířecích modelů (Kessler et al. ., 1994). Willner (1995) nabídl několik kritérií pro validaci zvířecích modelů deprese, včetně platnosti tváře a konstruktu. Bohužel několik navrhovaných kritérií vyžaduje apriorní znalost etiologie onemocnění, a nelze je tedy splnit žádným modelem. Model chronického mírného stresu (CMS), který spočívá v každodenním vystavení dospělých krys různým stresorům po delší dobu týdnů, prokázal úspěch při replikaci většiny symptomů deprese a tyto účinky lze zvrátit antidepresivní léčbou (Papp et al., 1996; Willner, 1997). Model má dobrou prediktivní platnost, platnost tváře a platnost konstruktu; doba trvání účinků je však proměnlivá a modelu chybí genetická složka. Pucilowski a kolegové (1993) aplikovali CMS na hypercholinergní Flinders Sensitive Line (FSL) potkanů, domnělý genetický zvířecí model deprese, a zjistili, že stresem indukovaná anhedonie byla zvýšena u FSL vs. kontrolní Flinders Resistant Line (FRL) krysy.
Na základě našich studií se domníváme, že novorozenecká mateřsky oddělená krysa poskytuje vhodný model přinejmenším zranitelnosti vůči rozvoji syndromu podobného depresi. Tato zvířata vykazují dysregulaci osy HPA včetně hypersekrece CRF a dexamethasonem zprostředkované rezistence negativní zpětné vazby, zvýšeného chování podobného úzkosti a anhedonie. Navíc mnoho z neurocircuit předpokládaných ke zprostředkování patofyziologie pozorovaných u velké depresivní poruchy vykazuje stabilní změny ve funkci u dospělého zvířete HMS180. A konečně, chronická léčba těchto dospělých zvířat antidepresivy alespoň částečně zvrátí všechny dosud pozorované dysfunkce.
Mnoho příznaků pozorovaných u velké depresivní poruchy a na zvířecích modelech lze vyvolat centrálním podáváním exogenních CRF, neuropeptid, který koordinuje savčí endokrinní, autonomní, behaviorální a imunologické reakce na stres (Heinrichs et al., 1995). Četné předklinické a klinické studie ukázaly, že jak mateřsky oddělené krysy, tak pacienti s depresí vykazují zjevné zvýšení neurotransmise CRF, o čemž svědčí zvýšená aktivita osy HPA a zvýšené koncentrace CRF v mozkomíšním moku (CSF) (Heit et al., 1997). V důsledku těchto pozorování byla zvýšená limbická a hypotalamická aktivita CRF spojena s psychopatologií afektivních poruch. Klinické studie opakovaně prokázaly, že u pacientů bez deprese bez léků se vyskytují zvýšené koncentrace sérového kortizolu, selhání potlačení kortizolu po podání syntetického glukokortikoidu dexamethasonu (Evans et al., 1983a, b), zvýšené koncentrace mozkomíšního moku CRF (Nemeroff et. al., 1984; Banki et al., 1987), snížená vazba na receptory CRF ve frontální kůře (Nemeroff et al., 1988), tlumená ACTH reakce na exogenní CRF (Gold et al., 1986; Amsterdam et al. , 1987) a hypertrofované hypofýzy a nadledviny (Kathol et al., 1989; Nemeroff et al., 1992). V současné době se předpokládá, že tato zjevná zvýšení neurotransmise CRF a aktivity osy HPA představují spíše stav než znak deprese, protože hyperkortizolemie a zvýšené koncentrace CSF CRF se normalizují po elektrokonvulzivní terapii nebo po klinickém zotavení (Nemeroff et al., 1991; Amsterdam et. al., 1998). Hromadící se důkazy však naznačují, že ve funkcích těchto systémů mohou existovat jemné znaky vlastností u populací s genetickým nebo environmentálním zatížením pro rozvoj závažné depresivní poruchy (Holsboer et al., 1995; Lauer et al., 1998; Modell et al., 1998).
Kromě dysregulace hypotalamické a extrahypotalamické neurocirkulace CRF se zdá, že krysy HMS180 a pacienti s depresí také sdílejí dysregulaci noradrenergních a serotonergních systémů (Owens a Nemeroff, 1994; Mongeau et al., 1997). Farmakologickým mechanismem účinku většiny antidepresiv je ve skutečnosti zvýšení neurotransmise NA a / nebo 5-HT. Antidepresiva jsou rozdělena do několika tříd na základě jejich farmakologických mechanismů účinku. Tyto třídy zahrnují tri- a tetra-cyklická antidepresiva (TCA), selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory monoaminooxidázy (MAOI) a atypická antidepresiva. Je však třeba ještě určit neurochemickou kaskádu (kaskády) iniciovanou antidepresivy vedoucí k klinické účinnosti. Antidepresiva těchto různých tříd mají podobnou klinickou účinnost (přibližně 65%) a k dosažení plné terapeutické aktivity obvykle vyžadují 4–8 týdnů léčby.
Mnoho výzkumů zabývajících se chronickými účinky antidepresiv bylo provedeno na normálních , nestresovaná zvířata. Tento přístup, i když je praktický, pravděpodobně neposkytne mnoho informací o konečných mechanismech klinického zotavení po antidepresivní terapii. Antidepresiva nezvyšují náladu nedepresivních jedinců (Sindrup et al., 1990). Proto je nepravděpodobné, že by u normálních potkanů způsobily stejnou neurochemickou kaskádu událostí, jako by mohly u těch, které byly vystaveny časným nežádoucím účinkům. Na podporu této práce nemá chronická antidepresivní léčba konzistentní účinky na bazální expresi CRF u normálních potkanů, ale může zabránit zvýšení exprese CRF vyvolané stresem (Brady et al., 1992; Heilig M a Ekman, 1995; Stout et al. , 1997). Kromě toho jsou zvýšené reakce hypofýzy a nadledvin a koncentrace CSF CRF normalizovány chronickou antidepresivní léčbou jak u pacientů s depresí, tak u krys odděleně od matky, ale v kontrolní populaci se nezmění. Protože antidepresiva mění aktivitu osy HPA a mění centrální součásti osy HPA, Barden a kolegové (Barden et al., 1995) předpokládali, že alespoň část jejich mechanismů působení je prostřednictvím těchto změn.
My věří, že model separace matek je vhodný pro zkoumání patofyziologie závažné deprese a mechanismu (mechanismů) působení antidepresiv. Na podporu této hypotézy jsme získali předběžné důkazy o tom, že různé třídy antidepresiv oslabují nebo zvracejí fenotyp separace matek. Například jsme zjistili, že zvýšená regionální exprese CRF u matek separovaných zvířat je oslabena chronickou léčbou antidepresivem paroxetinem (Plotsky et al., Nepublikovaná komunikace). Kromě toho chronická léčba paroxetinem nebo atypickým antidepresivem mirtazapinem normalizuje behaviorální a endokrinní stresové reakce u matek oddělených krys (Plotsky et al., 1996; Ladd et al., 1997). Tato pozorování potvrzují paradigma separace matek jako model syndromu podobného depresi, a tedy jako prostředek, kterým můžeme zkoumat patofyziologii tohoto onemocnění a mechanismy působení antidepresiv.
Přibližně 50% pacientů, kteří během prvních měsíců přeruší farmakologickou antidepresivní terapii, relapsuje do depresivní epizody (Hirschfeld, 1996). Toto pozorování naznačuje, že antidepresivní léčba je nutná nejen k dosažení klinického zotavení, ale také k jeho udržení. Ukončení léčby odstraní stabilizující účinky léku a zvýší frekvenci a závažnost relapsu. Naší hypotézou je, že neurochemická kaskáda událostí, které jsou základem tohoto relapsu, je obdobou, která iniciuje primární afektivní epizodu. Pokusíme se tedy objasnit patofyziologii deprese vyšetřením neurochemické kaskády spojené s vysazením antidepresiv. Předběžné údaje z naší laboratoře odhalily, že normalizace fenotypu separace matek po podání paroxetinu je po vysazení léku u dospělých potkanů HMS180 obrácena, což naznačuje, že paradigma separace matek je vhodné pro vyšetřování patofyziologie afektivních stavů.