KLINICKÁ FARMAKOLOGIE
Terapeutické účinky tobolek diltiazem hydrochloridu s prodlouženým uvolňováním USP Předpokládá se, že (dávkování jednou denně) souvisí s jeho schopností inhibovat buněčný přísun iontů vápníku během membránové polarizace srdečního a cévního hladkého svalstva.
Mechanismy účinku
Hypertenze
Tobolky s prodlouženým uvolňováním hydrochloridu diltiazemu USP (dávka jednou denně) vyvolává svůj antihypertenzní účinek především relaxací hladkého svalstva cévy a následným snížením periferní vaskulární rezistence. Velikost snížení krevního tlaku souvisí se stupněm hypertenze; hypertenzní jedinci tedy mají antihypertenzivní účinek, zatímco u normotenziv dochází pouze k mírnému poklesu krevního tlaku.
Angina
Kapsle s prodlouženým uvolňováním hydrochloridu diltiazemu USP (dávka jednou denně) má Bylo prokázáno, že způsobuje zvýšení tolerance cvičení, pravděpodobně kvůli jeho schopnosti snižovat potřebu kyslíku v myokardu. Toho je dosaženo snížením srdeční frekvence a systémového krevního tlaku při maximálním a maximálním pracovním zatížení. Bylo prokázáno, že diltiazem je silným dilatátorem koronárních tepen, epikardiálních i subendokardiálních. Diltiazem inhibuje spontánní a ergonovinem vyvolaný spasmus koronární arterie.
Na zvířecích modelech diltiazem interferuje s pomalým (depolarizujícím) proudem v dráždivé tkáni. Způsobuje rozpojování-kontrakce v různých tkáních myokardu beze změn v konfiguraci akčního potenciálu. Diltiazem produkuje relaxaci hladkého svalstva koronárních cév a dilataci velkých i malých koronárních tepen na hladinách léčiva, které způsobují malý nebo žádný negativní inotropní účinek. K následnému zvýšení koronárního průtoku krve (epikardiálního a subendokardiálního) dochází u ischemických a neischemických modelů a je doprovázeno poklesem systémového krevního tlaku závislým na dávce a poklesem periferní rezistence.
Hemodynamické a elektrofyziologické účinky
Stejně jako ostatní antagonisté kalciových kanálů, diltiazem snižuje sinoatriální a atrioventrikulární vedení v izolovaných tkáních a má negativní inotropní účinek v izolovaných přípravcích. U intaktního zvířete lze při vyšších dávkách pozorovat prodloužení intervalu AH.
U člověka diltiazem předchází spontánnímu křečím koronárních tepen vyvolaným andergonoviny. Způsobuje pokles periferního vaskulárního odporu a mírný pokles krevního tlaku u normotenzních jedinců a ve studiích tolerance cvičení u pacientů s ischemickou chorobou srdeční snižuje produkt srdeční frekvence a krevního tlaku pro danou pracovní zátěž. Studijní data, zejména u pacientů s dobrou komorovou funkcí, nezjistila žádný důkaz negativního inotropního účinku; srdeční výdej, ejekční frakce a diastolický tlak na konci levé komory nebyly ovlivněny. Taková data nemají žádnou prediktivní hodnotu s ohledem na účinky u pacientů se špatnou ventrikulární funkcí a zvýšené srdeční selhání bylo hlášeno u pacientů s již existujícím poškozením komorových funkcí. O interakcích diltiazemu a beta-blokátorů u pacientů se špatnou funkcí komory je dosud málo údajů. Klidová srdeční frekvence je obvykle mírně snížena pomocí sediltiazemu.
U pacientů s hypertenzí mají tobolky s prodlouženým uvolňováním hydrochloridu diltiazemu USP (dávka jednou denně) antihypertenzní účinky jak v poloze na zádech, tak ve stoje. Ve dvojitě zaslepené paralelní studii závislosti na dávce s použitím dávek v rozmezí od 90 do 540 mg jednou denně tobolka s prodlouženým uvolňováním hydrochloridu diltiazemu (dávka jednou denně) snižuje zjevně lineární tlak v celém rozsahu dávky na diastolický krevní tlak. studoval. Změny diastolického krevního tlaku, měřené na minimu, u placeba, 90 mg, 180 mg, 360 mg a 540 mg, byly -2,9, -4,5, -6,1, -9,5 a -10,5 mm Hg. Posturální hypotenze je zřídka zaznamenána až po náhlém zaujetí svislé polohy. S chronickými antihypertenzními účinky není spojena žádná reflexní tachykardie. Kapsle s prodlouženým uvolňováním hydrochloridu diltiazemu USP (dávka jednou denně) snižuje vaskulární rezistenci, zvyšuje srdeční výdej (zvýšením objemu mrtvice); a způsobí mírný pokles nebo změnu srdeční frekvence. Během dynamického cvičení jsou zvýšení diastolického tlaku potlačena, zatímco maximální dosažitelný systolický tlak je obvykle snížen. Chronická léčba kapslemi s prodlouženým uvolňováním hydrochloridu diltiazemu USP (dávka jednou denně) nevyvolává žádnou změnu ani zvýšení plazmatických katecholaminů. Nebyla pozorována zvýšená aktivita renin-angiotensin-aldosteron-axiázy. Tobolky s prodlouženým uvolňováním hydrochloridu diltiazemu USP (dávka jednou denně) snižují renální a periferní účinky angiotensinu II.Hypertenzní zvířecí modely reagují na diltiazem snížením krevního tlaku a zvýšeným výdejem moči a natriurézou beze změny poměru sodíku a draslíku v moči.
Ve dvojitě zaslepené paralelní studii závislosti dávky na dávce od 60 mg do 480 mg jednou denně tobolka s prodlouženým uvolňováním hydrochloridu diltiazemu (dávka jednou denně) prodloužila dobu do ukončení cvičení alineárním způsobem v celém studovaném rozsahu dávek. Zlepšení časového ukončení cvičení s využitím cvičebního protokolu Bruce, měřeno průběžně, pro placebo, 60 mg, 120 mg, 240 mg, 360 mg a 480 mg, bylo 29, 40, 56,51, 69 a 68 sekund, v uvedeném pořadí . Se zvýšením dávek tobolky s prodlouženým uvolňováním hydrochloridu diltiazemu (dávka jednou denně) se snížila celková frekvence anginy pectoris. Kapsle s prodlouženým uvolňováním diltiazem hydrochloridu (dávka jednou denně), 180 mg jednou denně, nebo placebo byly podávány v dvojitě zaslepené studii pacientům, kteří dostávali souběžnou léčbu dlouhodobě působícími nitráty a / nebo beta-blokátory. Bylo pozorováno významné prodloužení doby do ukončení cvičení a výrazné snížení celkové frekvence anginy pectoris. V této studii byla celková frekvence nežádoucích účinků ve skupině léčené tobolkami s diltiazemhydrochloridem s prodlouženým uvolňováním (dávka jednou denně) stejná jako u placeba skupina.
Intravenózní diltiazem v dávkách 20 mg prodlužuje dobu AHkondukce a funkční a efektivní refrakterní období AV uzlu přibližně o 20%. Ve studii zahrnující jednorázové perorální dávky 300 mg diltiazemhydrochloridu u šesti normálních dobrovolníků bylo průměrné maximální prodloužení PR 14% bez případů AV blokády prvního stupně. Prodloužení intervalu AH spojené s diltiazemem není výraznější u pacientů se srdeční blokádou prvního stupně. U pacientů se syndromem chorého sinusu diltiaziny významně prodlužují délku sinusového cyklu (v některých případech až o 50%).
Chronické perorální podávání topických pacientů s diltiazem hydrochloridem v dávkách až 540 mg / den mělo za následek malé zvýšení v PRintervalu a příležitostně způsobuje abnormální prodloužení (viz UPOZORNĚNÍ).
Farmakokinetika a metabolismus
Diltiazem se dobře vstřebává z gastrointestinálního traktu a podléhá rozsáhlému efektu prvního průchodu, což absolutní biologická dostupnost (ve srovnání s intravenózním podáním) asi 40%. Diltiazem prochází rozsáhlým metabolizmem, ve kterém se v moči vyskytují pouze 2% až 4% nezměněného léčiva. Léky, které indukují nebo inhibují jaterní mikrozomální enzymy, mohou změnit dispozici diltiazemu.
Měření celkové radioaktivity po krátkém intravenózním podání zdravým dobrovolníkům naznačuje přítomnost dalších neidentifikovaných metabolitů, které dosahují vyšších koncentrací než koncentrace diltiazemu a jsou pomaleji eliminovány; poločas celkové radioaktivity je přibližně 20 hodin ve srovnání s 2 až 5 hodinami pro diltiazem.
Studie vazby in vitro ukazují, že diltiazem se ze 70% až 80% váže na plazmatické bílkoviny. Konkurenční studie vazby ligandů in vitro prokázaly, že vazba diltiazemu se nemění terapeutickými koncentracemi digoxinu, hydrochlorothiazidu, fenylbutazonu, propranololu, kyseliny salicylové nebo warfarinu. Poločas eliminace z plazmy po podání jednoho nebo více léků je přibližně 3,0 až 4,5 hodiny. Desacetyl diltiazem je také přítomen v plazmě v hladinách 10% až 20% původního léčiva a je 25% až 50% stejně účinný jako koronární vazodilatátor jako diltiazem. Minimální terapeutické koncentrace diltiazemu v plazmě se zdají být v rozmezí 50 až 200 ng / ml. Od zvýšení linearity dochází k odklonu od linearity; poločas se s dávkou mírně zvyšuje. Studie, která porovnávala pacienty s normální funkcí jater s pacienty s cirhózou, zjistila u pacientů s poškozením jater prodloužení života a 69% zvýšení biologické dostupnosti. Jedna studie u devíti pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin neprokázala žádný rozdíl ve farmakokinetickém profilu diltiazemu ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin.
Kapsle s prodlouženým uvolňováním hydrochloridu diltiazemu (dávka jednou denně)
Ve srovnání s režimem tablet diltiazemu v ustáleném stavu je více než 95% léčiva absorbováno z tobolek s prodlouženým uvolňováním diltiazemhydrochloridu (dávkování jednou denně). Jedna dávka 360 mg tobolky vede k detekovatelným plazmatickým hladinám do 2 hodin a k maximálním plazmatickým hladinám mezi 10 a 14 hodinami; absorpce nastávají během celého dávkovacího intervalu. Pokud byla tobolka s prodlouženým uvolňováním hydrochloridu diltiazemu (dávka jednou denně) podávána společně se snídaní s vysokým obsahem tuku, rozsah absorpce diltiazemu nebyl ovlivněn. K dávkování nedochází. Zdánlivý eliminační poločas po jednorázovém nebo opakovaném podání je 5 až 8 hodin. Je pozorován odklon od linearity podobný tomu, který byl pozorován u diltiazemtabletů a tobolek diltiazem hydrochloridu (dvakrát denně).Jelikož se dávka tobolek s prodlouženým uvolňováním hydrochloridu diltiazemu (dávka jednou denně) zvyšuje z denní dávky 120 mg na 240 mg, dochází ke zvýšení křivky ucha pod křivkou 2,7krát. Když se dávka zvýší z 240 mg na 360 mg, dojde k 1,6násobnému zvýšení oblasti pod křivkou.