UPOZORNĚNÍ
Zahrnuto jako součást sekce BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ.
BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ
Hypoglykémie
Všechny sulfonylmočoviny, včetně přípravku AMARYL, mohou způsobit těžkou hypoglykemii. Schopnost pacienta soustředit se a reagovat může být narušena v důsledku hypoglykémie. Tato poškození mohou představovat riziko v situacích, kdy jsou tyto schopnosti obzvláště důležité, jako je řízení motorových vozidel nebo obsluha jiných strojů. Těžká hypoglykemie může vést k bezvědomí nebo křečím a může mít za následek dočasné nebo trvalé poškození mozkových funkcí nebo smrt.
Pacienti musí být poučeni, aby rozeznávali a zvládali hypoglykemii. Při zahajování a zvyšování dávek přípravku AMARYL u pacientů, kteří mohou mít predispozici k hypoglykémii (např. starší pacienti, pacienti s poškozením ledvin, pacienti Hypoglykemický účinek léků snižujících hladinu glukózy je obzvláště náchylný k oslabeným nebo podvyživeným pacientům a pacientům s poruchou funkce nadledvin, hypofýzy nebo jater. cvičení nebo při požití alkoholu.
Včasné varovné příznaky Hypoglykémie se může lišit nebo být méně výrazná u pacientů s autonomní neuropatií, starších osob a pacientů, kteří užívají léky blokující beta-adrenergní receptory nebo jiná sympatolytická léčiva. Tyto situace mohou vést k závažné hypoglykémii, protože si je hypoglykemie vědoma.
Reakce přecitlivělosti
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny reakce přecitlivělosti u pacientů léčených přípravkem AMARYL, včetně závažných reakcí, jako je anafylaxe, angioedém a Stevens-Johnsonův syndrom. Pokud je podezření na reakci z přecitlivělosti, okamžitě vysaďte přípravek AMARYL, posuďte další potenciální příčiny reakce a zavádějte alternativní léčbu cukrovky.
Hemolytická anémie
Sulfonylmočoviny mohou u pacientů s glukózou způsobit hemolytickou anémii 6 nedostatek fosfát dehydrogenázy (G6PD). Protože AMARYL je asulfonylmočovina, buďte opatrní u pacientů s nedostatkem G6PD a zvažte použití alternativy nesulfonylmočoviny. Po uvedení přípravku na trh existují také zprávy o hemolytické anémii u pacientů užívajících přípravek AMARYL, kteří neznali nedostatek G6PD.
Zvýšené riziko kardiovaskulární mortality u sulfonylmočovin
Bylo hlášeno, že je spojeno s podáváním perorálních hypoglykemických léků. se zvýšenou kardiovaskulární mortalitou ve srovnání s léčbou pouze dietou nebo dietou plus inzulín. Toto varování je založeno na studii prováděné University Group Diabetes Program (UGDP), dlouhodobé, prospektivní klinické studii, jejímž cílem je vyhodnotit účinnost léků snižujících hladinu glukózy v prevenci nebo oddálení cévních komplikací u pacientů s diabetem nezávislým na inzulínu. Do studie bylo zařazeno 823 pacientů, kteří byli náhodně zařazeni do jedné ze čtyř léčebných skupin. UGDP uvádí, že u pacientů léčených po dobu 5 až 8 let dietou plus fixní dávkou tolbutamidu (1,5 gramu denně) byla míra kardiovaskulární mortality přibližně 2–2krát vyšší než u pacientů léčených pouze s dietou. Nebylo pozorováno významné zvýšení celkové úmrtnosti, ale užívání tolbutamidu bylo přerušeno na základě zvýšení kardiovaskulární úmrtnosti, čímž byla omezena příležitost studie ukázat zvýšení celkové úmrtnosti. Navzdory polemikám ohledně interpretace těchto výsledků poskytují zjištění studie UGDP pro toto varování nedostatečný základ. Pacient by měl být informován o možných rizicích a výhodách přípravku AMARYL a alternativních způsobech léčby. Přestože byl do této studie zahrnut pouze jeden lék ze třídy sulfonylmočoviny (tolbutamid), je z hlediska bezpečnosti obezřetné vzít v úvahu, že toto varování se může vztahovat také na další perorální hypoglykemické léky v této třídě, s ohledem na jejich blízké podobnosti ve způsobu působení a chemické struktuře .
Makrovaskulární výsledky
Nebyly provedeny žádné klinické studie, které by prokázaly přesvědčivé důkazy o snížení makrovaskulárního rizika u přípravku AMARYL nebo jakéhokoli jiného antidiabetického léčiva.
Neklinická toxikologie
Karcinogeneze, mutageneze a poškození plodnosti
Studie na potkanech v dávkách až 5 000 dílů na milion (ppm) v kompletním krmivu (přibližně 340násobek maximální doporučené humandózy, vztaženo na plochu) ) po dobu 30 měsíců nevykazovaly žádné známky karcinogeneze. U myší mělo podávání glimepiridu po dobu 24 měsíců za následek zvýšení tvorby benigního adenomu pankreatu, které bylo závislé na dávce a bylo považováno za výsledek chronické stimulace pankreatu . Nebyla pozorována tvorba adenomů u myší při dávce 320 ppm v kompletním krmivu nebo 46-54 mg / kg tělesné hmotnosti / den. To je asi 35násobek maximální doporučené dávky 8 mg jednou denně na základě plochy povrchu.
Glimepirid nebyl mutagenní v řadě studií mutagenity in vitro a in vivo (Amesův test, mutace somatických buněk, chromosomalaberace, neplánovaná syntéza DNA a mikronukleový test myší).
Tady nebyl žádný účinek glimepiridu na mužskou plodnost myší u zvířat vystavených až 2 500 mg / kg tělesné hmotnosti (> 1700násobek maximální doporučené dávky pro člověka na základě plochy povrchu). Glimepirid neměl žádný vliv na plodnost samců a samic potkanů podávaných do 4 000 mg / kg tělesné hmotnosti (přibližně 4 000násobek maximální doporučené dávky pro člověka na základě povrchu).
Použití u konkrétních populací
Těhotenství
Kategorie těhotenství C
Neexistují adekvátní a dobře kontrolované studie přípravku AMARYL u těhotných žen. Ve studiích na zvířatech nedošlo ke zvýšení vrozených vad, ale ke zvýšení úmrtí plodu došlo u potkanů a králíků v dávkách atglimepiridu 50krát (u potkanů) a 0,1krát (u králíků) maximální doporučené dávky pro člověka (na základě plochy povrchu těla). Předpokládá se, že tato fetotoxicita, pozorovaná pouze při dávkách vyvolávajících hypoglykémii u matek, přímo souvisí s farmakologickým (hypoglykemickým) účinkem glimepiridu a byla obdobně zaznamenána u jiných sulfonylmočovin. Přípravek AMARYL by měl být užíván během těhotenství, pouze pokud potenciální přínos odůvodňuje potenciální riziko pro plod. Protože údaje naznačují, že abnormální hladina glukózy v krvi během těhotenství je spojena s vyšším výskytem vrozených abnormalit, měla by léčba diabetem během těhotenství udržovat hladinu glukózy v krvi co nejblíže normálu.
Neteratogenní účinky
Dlouhodobě těžké u novorozenců narozených matkám užívajícím sulfonylmočovinu v době porodu byla hlášena hypoglykemie (4 až 10 dnů).
Kojící matky
Není známo, zda se AMARYL vylučuje do mateřského mléka. Během prenatálních a postnatálních studií na potkanech byly významné koncentrace glimepiridu přítomny v mateřském mléce a séru mláďat. U potomků potkanů vystavených vysokým hladinám glimepiridu během těhotenství a kojení se vyvinuly kostní deformity spočívající ve zkrácení, zesílení a ohnutí humeru během postnatálního období. Tyto kostní deformace byly určeny jako výsledek ošetřování matek vystavených působení glimepiridu. Na základě těchto údajů o zvířatech a potenciálu hypoglykémie u kojence by mělo být rozhodnuto, zda přerušit ošetřovatelství nebo přerušit léčbu přípravkem AMARYL, s přihlédnutím k významu přípravku AMARYL pro matku.
Pediatrické použití
Farmakokinetika, účinnost a bezpečnost přípravku AMARYL byla hodnocena u pediatrických pacientů s diabetem typu 2, jak je popsáno níže. AMARYL se u pediatrických pacientů nedoporučuje kvůli jeho nepříznivým účinkům na tělesnou hmotnost a hypoglykemii.
Bezpečnost a účinnost přípravku AMARYL u pediatrických pacientů byla hodnocena v zaslepené 24týdenní studii, která randomizovala 272 pacientů (ve věku 8-17 let) s diabetem typu 2 na přípravek AMARYL (n = 135) nebo metformin (n = 137). Způsobilí pro účast byli dosud neléčení pacienti (ti, kteří byli léčeni pouze dietou a cvičením po dobu nejméně 2 týdnů před randomizací) a dříve léčeni pacienti (ti, kteří byli dříve léčeni nebo jsou v současné době léčeni jinými perorálními antidiabetiky po dobu alespoň 3 měsíců). Pacienti, kteří v době vstupu do studie dostávali perorální antidiabetika, vysadili tyto léky před randomizací bez promývacího období. Přípravek AMARYL byl zahájen dávkou 1 mg a poté do 12. týdne titrován až na 2, 4 nebo 8 mg (průměrná poslední dávka 4 mg) zaměřením na samomonitorovanou hladinu glukózy v krvi nalačno < 126 mg / dl. Metformin byl zahájen dávkou 500 mg dvakrát denně a titrován ve 12. týdnu až 1 000 mg dvakrát denně (průměrná poslední dávka 1365 mg).
Po 24 týdnech byl celkový průměrný rozdíl v léčbě HbA1c mezi přípravkem AMARYL a metforminem 0,2% , upřednostňující metformin (95% interval spolehlivosti -0,3% až + 0,6%). Na základě těchto výsledků studie nesplnila svůj primární cíl prokázat podobné snížení HbA1c u přípravku AMARYL ve srovnání s metforminem.
Tabulka 2: Změna oproti výchozí hodnotě u HbA a tělesné hmotnosti u pediatrických pacientů užívajících Amaryl nebo metformin
Profil nežádoucích účinků u pediatrických pacientů léčených přípravkem AMARYL byl podobný profilu pozorovanému u dospělých.
Hypoglykemické příhody dokumentované hodnotami glykémie < 36 mg / dl byly pozorovány u 4% pediatrických pacientů léčených přípravkem AMARYL au 1% pediatrických pacientů léčených metforminem. U jednoho pacienta v každé léčebné skupině došlo k těžké hypoglykemické epizodě (závažnost byla stanovena vyšetřovatelem na základě pozorovaných známek a příznaků).
Geriatrické použití
V klinických studiích s AMARYL 1053 z 3491 pacientů (30%) bylo > 65 let.Mezi těmito pacienty a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti, ale nelze vyloučit větší citlivost některých starších jedinců.
Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v farmakokinetice glimepiridu mezi pacienty s diabetem 2. typu ≤ 65 let ( n = 49) a těch > 65 let (n = 42).
Glimepirid se v zásadě vylučuje ledvinami. U starších pacientů je větší pravděpodobnost poškození ledvin. . U starších osob může být navíc obtížné rozpoznat hypoglykémii. Při zahájení léčby přípravkem AMARYL a zvyšování dávky přípravku AMARYL u této populace pacientů postupujte opatrně.
Porucha funkce ledvin
Aby se minimalizovalo riziko hypoglykémie, je doporučená počáteční dávka přípravku AMARYL u všech pacientů 1 mg denně. s diabetem 2. typu a poškozením ledvin.
Studie titrace více dávek byla provedena u 16 pacientů s diabetem 2. typu a poškozením ledvin s použitím dávek od 1 mg do 8 mg denně po dobu 3 měsíců. Výchozí clearance kreatininu se pohybovala od 10 do 60 ml / min. Farmakokinetika přípravku AMARYL byla hodnocena ve studii s opakovanou dávkou a výsledky byly shodné s výsledky pozorovanými u pacientů zařazených do studie s jednou dávkou. V obou studiích se relativní celková clearance přípravku AMARYL zvýšila, když byla poškozena funkce ledvin. Obě studie rovněž prokázaly, že eliminace dvou hlavních metabolitů byla snížena u pacientů s poruchou funkce ledvin.