FARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo dazione
Lalfuzosina è un antagonista dei recettori alfa1-adrenergici post-sinaptici, che si trovano nella prostata, nella base della vescica, nel collo della vescica, nella capsula prostatica e nelluretra prostatica.
Farmacodinamica
Lalfuzosina mostra selettività per lalfa adrenergica recettori delle basse vie urinarie. Il blocco di questi adrenorecettori può causare il rilassamento della muscolatura liscia del collo vescicale e della prostata, con conseguente miglioramento del flusso urinario e riduzione dei sintomi dellIPB.
Elettrofisiologia cardiaca
Leffetto di 10 mg e 40 mg di alfuzosina sullintervallo QT è stato valutato in uno studio in doppio cieco, randomizzato, con placebo e con controllo attivo (moxifloxacina 400 mg), crossover a 4 vie, in 45 soggetti maschi sani di età compresa tra 19 e 45 anni. Lintervallo QT è stato misurato al momento del picco delle concentrazioni plasmatiche di alfuzosina. La dose da 40 mg di alfuzosina è stata scelta perché questa dose raggiunge livelli ematici più elevati rispetto a quelli raggiunti con la co-somministrazione di UROXATRAL e ketoconazolo 400 mg. La Tabella 3 riassume leffetto sul QT non corretto e sullintervallo QT medio corretto (QTc) con diversi metodi di correzione (Fridericia, metodi di correzione specifici per la popolazione e specifici per soggetto) al momento del picco delle concentrazioni plasmatiche di alfuzosina. Nessuna di queste metodologie di correzione è nota per essere più valida. La variazione media della frequenza cardiaca associata a una dose di 10 mg di alfuzosina in questo studio è stata di 5,2 battiti / minuto e di 5,8 battiti / minuto con 40 mg di alfuzosina. La variazione della frequenza cardiaca con moxifloxacina è stata di 2,8 battiti / minuto.
Tabella 3. Variazioni medie del QT e del QTc in msec (IC 95%) dal basale a Tmax (rispetto al placebo) con diverse metodologie da correggere effetto della frequenza cardiaca.
Leffetto QT è apparso maggiore per 40 mg rispetto a 10 mg di alfuzosina. Leffetto della dose più alta di alfuzosina (quattro volte la dose terapeutica) studiata non è apparso grande quanto quello della moxifloxacina di controllo attivo alla sua dose terapeutica. Questo studio, tuttavia, non è stato progettato per effettuare confronti statistici diretti tra i farmaci o i livelli di dose. Non cè stato alcun segnale di torsione di punta nellampia esperienza post-marketing con alfuzosina al di fuori degli Stati Uniti. Uno studio separato sul QT post-marketing ha valutato leffetto della co-somministrazione di 10 mg di alfuzosina con un farmaco di dimensioni simili delleffetto QT. In questo studio, laumento medio del QTcF sottratto al placebo di 10 mg di alfuzosina da sola è stato di 1,9 msec (IC 95% upperbound, 5,5 msec). La somministrazione concomitante dei due farmaci ha mostrato un aumento delleffetto QT rispetto a entrambi i farmaci da soli. Questo aumento del QTcF non è stato più che additivo. Sebbene questo studio non sia stato progettato per effettuare confronti statistici diretti tra farmaci, laumento del QT con entrambi i farmaci somministrati insieme è apparso essere inferiore allaumento del QTcF osservato con il controllo positivo della moxifloxacina 400 mg. Limpatto clinico di questi cambiamenti del QTc non è noto.
Farmacocinetica
La farmacocinetica di UROXATRAL è stata valutata in volontari maschi adulti sani dopo somministrazione singola e / o multipla con dosi giornaliere comprese tra 7,5 mg a 30 mg e in pazienti con IPB a dosi da 7,5 mg a 15 mg.
Assorbimento
La biodisponibilità assoluta delle compresse di UROXATRAL 10 mg a stomaco pieno è del 49%. Dopo il dosaggio multiplo di 10 mg di UROXATRAL a stomaco pieno, il tempo per la concentrazione massima è di 8 ore. Cmax e AUC0-24 sono rispettivamente 13,6 (DS = 5,6) ng / mL e 194 (DS = 75) ng · h / mL. UROXATRAL mostra una cinetica lineare a seguito di dosaggio singolo e multiplo fino a 30 mg. I livelli plasmatici allo stato stazionario vengono raggiunti con la seconda dose di somministrazione di UROXATRAL. Le concentrazioni plasmatiche di alfuzosina allo stato stazionario sono da 1,2 a 1,6 volte superiori a quelle osservate dopo una singola somministrazione.
Effetto del cibo
Come illustrato nella Figura 1, lentità dellassorbimento è 50% in meno in condizioni di digiuno. Pertanto, UROXATRAL deve essere assunto con il cibo e con lo stesso pasto ogni giorno.
Figura 1 – Profili di concentrazione plasmatica media (SEM) di alfuzosina-tempo dopo una singola somministrazione di UROXATRAL 10 mg compresse a 8 Healthy Middle- Volontari maschi anziani negli Stati della Fed e del digiuno
Distribuzione
Il volume di distribuzione dopo somministrazione endovenosa in volontari sani maschi di mezza età è stato di 3,2 L / kg. I risultati di studi in vitro indicano che lalfuzosina è moderatamente legata alle proteine plasmatiche umane (dall82% al 90%), con legame lineare su un ampio intervallo di concentrazione (da 5 a 5.000 ng / mL).
Metabolismo
Lalfuzosina subisce un esteso metabolismo da parte del fegato, con solo l11% della dose somministrata escreta immodificata nelle urine.Lalfuzosina è metabolizzata da tre vie metaboliche: ossidazione, O-demetilazione e N-dealchilazione. I metaboliti non sono farmacologicamente attivi. CYP3A4 è la principale isoforma dellenzima epatico coinvolta nel suo metabolismo.
Escrezione
Dopo somministrazione orale di soluzione di alfuzosina marcata con 14C, il recupero della radioattività dopo 7 giorni (espresso come percentuale di la dose somministrata) era del 69% nelle feci e del 24% nelle urine. Dopo somministrazione orale di compresse da 10 mg di UROXATRAL, lemivita apparente di eliminazione è di 10 ore.
Popolazioni specifiche
Uso geriatrico
In una valutazione farmacocinetica durante la fase In 3 studi clinici in pazienti con IPB, non è stata riscontrata alcuna relazione tra le concentrazioni plasmatiche di picco di alfuzosina e letà. Tuttavia, i livelli minimi erano positivamente correlati con letà. Le concentrazioni in soggetti di età ≥75 anni erano circa il 35% maggiori rispetto a quelli di età inferiore a 65 anni.
Compromissione renale
I profili farmacocinetici di UROXATRAL compresse da 10 mg in soggetti con normale funzionalità renale (CLCR > 80 mL / min), lieve compromissione (CLCR da 60 a 80 mL / min), moderata compromissione (CLCR da 30 a 59 mL / min) e grave compromissione (CLCR < 30 mL / min) sono stati confrontati. Questi giochi sono stati calcolati dalla formula di Cockcroft-Gault. Rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale, i valori medi di Cmax e AUC erano aumentati di circa il 50% nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata o grave.
Compromissione epatica
La farmacocinetica di UROXATRAL non sono stati studiati in pazienti con lieve compromissione epatica. Nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (categorie Child-Pugh B e C), la clearance plasmatica apparente (CL / F) è stata ridotta da circa un terzo a un quarto rispetto a quella osservata nei soggetti sani. Questa riduzione della clearance determina concentrazioni plasmatiche di alfuzosina da tre a quattro volte più alte in questi pazienti rispetto ai soggetti sani. Pertanto, UROXATRAL è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave.
Uso pediatrico
Le compresse di UROXATRAL non sono indicate per luso nella popolazione pediatrica.
Farmaco -Interazioni farmacologiche
Interazioni metaboliche
Il CYP3A4 è la principale isoforma dellenzima epatico coinvolta nel metabolismo dellalfuzosina.
Potenti inibitori del CYP3A4
La somministrazione orale ripetuta di 400 mg / die di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, ha aumentato la Cmax di alfuzosina di 2,3 volte e lAUClast di 3,2 volte, a seguito di una singola dose di 10 mg di alfuzosina.
In un altro studio , la somministrazione orale ripetuta di una dose inferiore (200 mg / die) di ketoconazolo ha aumentato la Cmax di alfuzosina di 2,1 volte e lAUClast di 2,5 volte, dopo una singola dose di 10 mg di alfuzosina.
Pertanto, UROXATRAL è controindicato per la co-somministrazione con potenti inibitori del CYP3A4 (p. es., ketoconazolo, itraconazolo o ritonavir) a causa dellaumentata esposizione allalfuzosina.
Inibitori moderati del CYP3A4
Diltiazem
Co-somministrazione ripetuta di 240 mg / die di diltiazem, un inibitore moderatamente potente del CYP3A4, con 7,5 mg / die (2,5 mg tre volte al giorno) lalfuzosina (equivalente allesposizione con UROXATRAL) ha aumentato la Cmax e lAUC0-24 dellalfuzosina di 1,5 e 1,3 volte, rispettivamente. Lalfuzosina ha aumentato la Cmax e lAUC0-12 di diltiazem di 1,4 volte. Sebbene in questo studio non siano state osservate variazioni della pressione sanguigna, il diltiazem è un farmaco antipertensivo e la combinazione di UROXATRAL e farmaci antipertensivi può potenzialmente causare ipotensione in alcuni pazienti.
Nei microsomi epatici umani, a concentrazioni che sono raggiunti alla dose terapeutica, lalfuzosina non ha inibito gli isoenzimi CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4. Nella coltura primaria di epatociti umani, lalfuzosina non ha indotto gli isoenzimi CYP1A, 2A6 o 3A4.
Altre interazioni
Warfarin
Somministrazione di dosi multiple di una compressa a rilascio immediato la formulazione di alfuzosina 5 mg due volte al giorno per sei giorni a sei volontari maschi sani non ha influenzato la risposta farmacologica a una singola dose orale di 25 mg di warfarin.
Digossina
Co-somministrazione ripetuta di UROXATRAL compresse da 10 mg e digossina 0,25 mg / die per 7 giorni non ha influenzato la farmacocinetica allo stato stazionario di nessuno dei due farmaci.
Cimetidina
La somministrazione ripetuta di 1 g / giorno di cimetidina è aumentata entrambi i valori di Cmax e AUC dellalfuzosina del 20%.
Atenololo
Somministrazione singola di 100 mg di atenololo con una singola dose di 2,5 mg di una compressa di alfuzosina a rilascio immediato in otto giovani volontari maschi sani ha aumentato i valori di Cmax e AUC dellalfuzosina rispettivamente del 28% e del 21%. Lalfuzosina ha aumentato i valori di Cmax e AUC dellatenololo rispettivamente del 26% e del 14%. In questo studio, la combinazione di alfuzosina con atenololo ha causato riduzioni significative della pressione sanguigna media e della frequenza cardiaca media. .
Idroclorotiazide
La somministrazione singola di 25 mg di idroclorotiazide non ha modificato i parametri farmacocinetici dellalfuzosina. Non cera evidenza di interazione farmacodinamica tra alfuzosina e idroclorotiazide negli 8 pazienti in questo studio.
Studi clinici
Cerano due variabili di efficacia primarie in questi tre studi. LInternational Prostate Symptom Score (IPSS o AUA Symptom Score) consiste in sette domande che valutano la gravità dei sintomi sia irritativi (frequenza, urgenza, nicturia) che ostruttivi (svuotamento incompleto, arresto e avvio, flusso debole e spinta o tensione) , con possibili punteggi che vanno da 0 a 35 con punteggi numerici più alti sul punteggio totale dei sintomi IPSS che rappresentano una maggiore gravità dei sintomi. La seconda variabile di efficacia era la velocità di flusso urinario di picco. La velocità di flusso di picco è stata misurata appena prima della dose successiva nello studio 2 e in media 16 ore dopo la somministrazione negli studi 1 e 3.
Si è verificata una riduzione statisticamente significativa dal basale allultima valutazione (settimana 12) nel punteggio totale dei sintomi IPSS rispetto al placebo in tutti e tre gli studi, indicando una riduzione della gravità dei sintomi (Tabella 5 e Figure 2, 3 e 4).
Tabella 4 – Variazione media (DS) da Dal basale alla settimana 12 nel punteggio internazionale dei sintomi della prostata in tre studi randomizzati, controllati, in doppio cieco
Figura 2 – Variazione media dal basale nel punteggio totale dei sintomi IPSS: prova 1
Figura 3 – Media Variazione rispetto al basale nel punteggio totale dei sintomi IPSS: prova 2
Figura 4 – Variazione media rispetto al basale nel punteggio totale dei sintomi IPSS: prova 3
La velocità del flusso urinario di picco è stata aumentata in modo statisticamente significativo dal basale allultima valutazione (settimana 12) rispetto al placebo negli studi 1 e 2 (Tabella 5 e Figure 5, 6 e 7).
Tabella 5 – Variazione media (DS) dal basale alla settimana 12 del picco di flusso urinario (ml / sec) in tre studi randomizzati, controllati, in doppio cieco
Figura 5 – Variazione media rispetto al basale del picco di flusso urinario (mL / s): Prova 1
Figura 6 – Variazione media dal basale nella velocità di flusso urinaria di picco (mL / s): Prova 2
Figura 7 – Variazione media rispetto al basale della velocità di picco del flusso urinario (mL / s): Prova 3
IPSS totale medio diminuito alla prima osservazione programmata a t Il giorno 28 e la velocità di flusso di picco media sono aumentati a partire dalla prima osservazione programmata al giorno 14 nelle prove 2 e 3 e dal giorno 28 nella prova 1.