Edward Stone ha scoperto che la corteccia del salice bianco (Salix alba) poteva sostituto della corteccia peruviana nel trattamento dellague.
Il punto di svolta principale per i medicinali a base di salicilato avvenne nel 1763, quando una lettera del cappellano inglese Edward Stone fu letta in una riunione di la Royal Society, descrivendo il potere drammatico dellestratto di corteccia di salice di curare lague, una costellazione mal definita di sintomi, tra cui febbre intermittente, dolore e stanchezza, che si riferivano principalmente alla malaria. Ispirato dalla dottrina delle firme per cercare un trattamento per la febbre vicino alle acque salmastre che erano note per causarlo, Stone aveva assaggiato la corteccia di un salice nel 1758 e aveva notato unastringenza che ricordava la cura standard – e costosa – dellague Corteccia peruviana. Raccolse, essiccò e polverizzò una notevole quantità di corteccia di salice e nei cinque anni successivi la testò su un certo numero di persone malate di febbre e febbre. Nella sua lettera, Stone riportò un successo consistente, descrivendo gli effetti dellestratto di salice come identici alla corteccia peruviana, sebbene un po meno potente (infatti, il principio attivo della corteccia peruviana era il chinino, che attaccava la causa infettiva della malaria, mentre il ingrediente attivo dellestratto di salice, la salicina, alleviava i sintomi della malaria ma non poteva curarla.) La lettera di Stone (erroneamente attribuita a Edmund piuttosto che a Edward Stone) fu stampata in Philosophical Transactions, e alla fine del XVIII secolo il salice fu guadagnando popolarità come sostituto poco costoso della corteccia peruviana.:17–34
Nel XIX secolo, quando la giovane disciplina della chimica organica iniziò a crescere in Europa, gli scienziati tentarono di isolare e purificare i componenti attivi di molti medicinali, inclusa la corteccia di salice. Dopo tentativi infruttuosi dei chimici italiani Brugnatelli e Fontana nel 1826, Johann Buchner ottenne cristalli di salicina relativamente puri nel 1828; lanno successivo, Henri Leroux sviluppò unaltra procedura per estrarre rese modeste di salicina. Nel 1834, il farmacista svizzero Johann Pagenstecher scoprì quella che pensava fosse una nuova sostanza antidolorifica, isolata dal comune rimedio di olmaria (Spiraea ulmaria, ora chiamata Filipendula ulmaria). Nel 1838, il chimico italiano Raffaele Piria trovò un metodo per ottenere una forma acida più potente di estratto di salice, che chiamò acido salicilico. Il chimico tedesco che aveva lavorato per identificare lestratto di Spiraea, Karl Jacob Löwig, si rese presto conto che in realtà si trattava dello stesso acido salicilico che Piria aveva trovato.:38–40
Meadowsweet (Filipendula ulmaria). Il tè ricavato dai suoi fiori è un antico rimedio popolare contro la febbre e il dolore.
I medicinali a base di salicilato, tra cui la salicina, lacido salicilico e il salicilato di sodio, erano difficili e dispendiosi da estrarre piante, e nel 1860 Hermann Kolbe elaborò un modo per sintetizzare lacido salicilico.:48 Durante la fine del 1800 luso di salicilati crebbe notevolmente ei medici sapevano sempre più cosa aspettarsi da questi medicinali: riduzione del dolore, febbre e infiammazione. Tuttavia, gli spiacevoli effetti collaterali, in particolare lirritazione gastrica, ne limitavano lutilità: 46-55 così come la loro intensa amarezza. Entro il 1880, lindustria chimica tedesca, avviata dallo sviluppo redditizio dei coloranti dal catrame di carbone, si stava espandendo per indagare sul potenziale di nuovi farmaci derivati dal catrame.:40-46 Il punto di svolta fu lavvento di Kalle & Company “s Antifebrine, la versione di marca del noto derivato colorante acetanilide, le cui proprietà antifebbre furono scoperte per caso nel 1886. Il successo di Antifebrine ispirò Carl Duisberg, il capo della ricerca presso la piccola azienda di coloranti Friedrich Bayer & Company, per avviare una ricerca sistematica di altri riduttori di febbre chimici. I chimici Bayer svilupparono presto la fenacetina, seguita dai sedativi Sulfonal e Trional.:62–65
Sintesi dellacido acetilsalicilicoModifica
Dopo aver preso il controllo della gestione generale di Bayer nel 1890, Duisberg iniziò per espandere il programma di ricerca sui farmaci dellazienda. Ha creato un gruppo farmaceutico per la creazione di nuovi farmaci, guidato dallex chimico universitario Arthur Eichengrün, e un gruppo di farmacologia per testare i farmaci, guidato da Heinrich Dreser (a partire dal 1897, dopo periodi sotto Wilhelm Siebel e Hermann Hildebrandt). Nel 1894 il giovane chimico Felix Hoffmann si unì al gruppo farmaceutico. Dreser, Eichengrün e Hoffmann sarebbero le figure chiave nello sviluppo dellacido acetilsalicilico come farmaco Aspirina (sebbene i loro rispettivi ruoli siano stati oggetto di alcune controversie). 65-68
Nel 1897, Hoffmann iniziò lavorando per trovare un sostituto meno irritante per lacido salicilico. È generalmente accettato che si sia rivolto a questa idea perché suo padre soffriva degli effetti collaterali dellassunzione di salicilato di sodio per i reumatismi.: 68
Nel 1853, Charles Frédéric Gerhardt aveva pubblicato i primi metodi per preparare lacido acetilsalicilico.:46-48 Nel corso del suo lavoro sulla sintesi e le proprietà di varie anidridi acide, mescolò acetil cloruro con un sale sodico dellacido salicilico (salicilato di sodio). Ne seguì una vigorosa reazione e la fusione risultante si solidificò presto. Poiché a quel tempo non esisteva alcuna teoria strutturale, Gerhardt chiamò il composto “anidride salicilico-acetica” (wasserfreie Salicylsäure-Essigsäure). Quando Gerhardt ha cercato di sciogliere il solido in una soluzione diluita di carbonato di sodio, si è immediatamente decomposto in sali di sodio degli acidi salicilico e acetico. Nel 1859 un chimico austriaco, Hugo von Gilm, ottenne acido acetilsalicilico analiticamente puro (che chiamò acetylierte Salicylsäure, acido salicilico acetilato) mediante una reazione di acido salicilico e cloruro di acetile. Nel 1869 Schröder, Prinzhorn e Kraut ripetettero sia la sintesi di Gerhardt (dal salicilato di sodio) che quella di von Gilm (dallacido salicilico) e conclusero che entrambe le reazioni davano lo stesso composto: lacido acetilsalicilico. (Prinzhorn è accreditato nel documento per aver condotto gli esperimenti.) Sono stati i primi ad assegnargli la struttura corretta con il gruppo acetile collegato allossigeno fenolico.
È probabile che Hoffmann abbia fatto come la maggior parte dei chimici ha fatto sempre fatto, iniziando dallo studio della letteratura e ricreando i metodi pubblicati.:70 Il 10 agosto 1897 (secondo i suoi quaderni di laboratorio), Hoffmann trovò un metodo migliore per produrre ASA, dallacido salicilico a reflusso con anidride acetica.:69-71: 25
Eichengrün ha inviato ASA al gruppo di farmacologia di Dreser per i test, ei risultati iniziali sono stati molto positivi. Il passo successivo sarebbe stato normalmente la sperimentazione clinica, ma Dreser si è opposta a ulteriori indagini sullASA a causa dellacido salicilico ” È la reputazione di indebolire il cuore, forse un effetto collaterale delle alte dosi spesso usate per trattare i reumatismi. Il gruppo di Dreser fu presto impegnato a testare il prossimo successo chimico di Felix Hoffmann: la diacetilmorfina (che il team della Bayer presto etichettò come eroina a causa del sentimento eroico che dava loro). Eichengrün, frustrato dal rifiuto dellASA da parte di Dreser, andò direttamente dal rappresentante della Bayer a Berlino Felix Goldmann per organizzare studi di basso profilo con i medici. Sebbene i risultati di questi studi fossero anche molto positivi, senza rapporti sulle tipiche complicanze dellacido salicilico, Dreser ha ancora esitato. Tuttavia, Carl Duisberg è intervenuto e ha programmato i test completi. Presto, Dreser ammise il potenziale di ASA e Bayer decise di procedere con la produzione. Dreser scrisse un rapporto sui risultati per pubblicizzare il nuovo farmaco; in esso, omise qualsiasi menzione di Hoffmann o Eichengrün.: 71–74: 25–26 He sarebbe anche lunico dei tre a ricevere royalties per il farmaco (per testarlo), dal momento che non era idoneo per alcun brevetto che i chimici avrebbero potuto ottenere per crearlo. Per molti anni, tuttavia, ha attribuito la scoperta di Aspirina esclusivamente a Hoffmann.:71–74:22–26
La controversia su chi fosse il principale responsabile dello sviluppo dellaspirina si estese per gran parte del ventesimo secolo e fino al ventunesimo. Sebbene le origini dellaspirina era nella ricerca accademica e Bayer non è stato il primo a sintetizzarlo, poiché nel 2016 Bayer continuava a descrivere Hoffman come aver “scoperto una sostanza antidolorifica, anti-febbre e antinfiammatoria”. Gli storici e altri hanno anche contestato i primi resoconti di Bayer sulla sintesi di Bayer, in cui Hoffmann era il principale responsabile della svolta di Bayer. Nel 1949, poco prima della sua morte, Eichengrün scrisse un articolo, “Cinquantanni di Asprin”, sostenendo di non aver detto a Hoffmann lo scopo della sua ricerca, il che significa che Hoffmann si limitava a portare a termine il piano di ricerca di Eichengrün e che il farmaco avrebbe non sono mai andati sul mercato senza la sua direzione. Questa affermazione è stata successivamente supportata dalla ricerca condotta dallo storico Walter Sneader. Axel Helmstaedter, Segretario generale della Società internazionale per la storia della farmacia, ha successivamente messo in dubbio la novità della ricerca di Sneader, osservando che diversi articoli precedenti hanno discusso in dettaglio la controversia Hoffmann-Eichengrün. Bayer ha replicato a Sneader in un comunicato stampa affermando che, secondo i registri, Hoffmann ed Eichengrün avevano posizioni uguali e Eichengrün non era il supervisore di Hoffmann. Hoffmann è stato nominato nel brevetto degli Stati Uniti come inventore, che Sneader non ha menzionato. Eichengrün, che ha lasciato la Bayer nel 1908, ha avuto molteplici opportunità di rivendicare la priorità e non laveva mai fatto prima del 1949; non ha né affermato né ricevuto alcuna percentuale del profitto dalle vendite di aspirina.
Denominazione del farmaco Modifica
Spirea ulmaria (ora nota come Filipendula ulmaria), o olmaria, è lomonimo tedesco di Spirsäure (acido salicilico) e, in definitiva, di aspirina .
Il nome Aspirina deriva dal nome della sostanza chimica ASA — Acetylspirsäure in tedesco.Spirsäure (acido salicilico) è stato chiamato per la pianta dei prati, Spirea ulmaria, da cui potrebbe essere derivato.:40 Laspirina ha preso a- per lacetilazione, -spir- da Spirsäure, e ha aggiunto -in come un tipico nome di farmaco che termina per fare facile a dirsi. Nellultimo giro di proposte di denominazione che sono circolate attraverso Bayer, si è trattato di Aspirina ed Euspirina; Laspirina, temevano, avrebbe potuto ricordare ai clienti laspirazione, ma Arthur Eichengrün ha sostenuto che Eu- (che significa “buono”) era inappropriato perché di solito indicava un miglioramento rispetto a una versione precedente di un farmaco simile. Poiché la sostanza stessa era già nota, Bayer intendeva utilizzare il nuovo nome per definire il proprio farmaco come qualcosa di nuovo; nel gennaio 1899 si stabilirono sullaspirina.:73:27
Diritti e venditaModifica
Sotto la guida di Carl Duisberg, la Bayer era fermamente impegnata negli standard delle droghe etiche, al contrario di farmaci brevettati I farmaci etici erano farmaci che potevano essere ottenuti solo attraverso un farmacista, di solito con la prescrizione di un medico. Pubblicizzare farmaci direttamente ai consumatori era considerato non etico e fortemente osteggiato da molte organizzazioni mediche; quello era il dominio dei medicinali brevettati. Pertanto, Bayer si limitava a commercializzare laspirina direttamente ai medici.:80–83
Quando la produzione dellaspirina iniziò nel 1899, Bayer inviò piccoli pacchetti del farmaco a medici, farmacisti e ospedali, informandoli sullaspirina utilizzi e incoraggiandoli a pubblicare informazioni sugli effetti e lefficacia del farmaco. Con larrivo dei risultati positivi e la crescita dellentusiasmo, Bayer ha cercato di assicurarsi brevetti e marchi, ove possibile. Non era ammissibile al brevetto in Germania (nonostante fosse stato accettato brevemente prima che la decisione venisse annullata), ma Aspirin fu brevettato in Gran Bretagna (depositato il 22 dicembre 1898) e negli Stati Uniti (brevetto statunitense 644.077 rilasciato il 27 febbraio 1900). Il brevetto britannico fu revocato nel 1905, anche il brevetto americano fu assediato ma alla fine fu confermato.:77–80
Di fronte alla crescente concorrenza legale e illegale per lASA commercializzata a livello globale, Bayer lavorò per cementare il legame tra Bayer e aspirina. Una strategia sviluppata è stata quella di passare dalla distribuzione di polvere di aspirina per i farmacisti alla pressatura in forma di pillola alla distribuzione di compresse standardizzate, complete del caratteristico logo a croce Bayer. Nel 1903 la società creò una filiale americana, con uno stabilimento riconvertito a Rensselaer, New York, per produrre Aspirina per il mercato americano senza pagare dazi allimportazione. Bayer ha anche citato in giudizio i più eclatanti violatori di brevetti e contrabbandieri. I tentativi della società di trattenere le vendite di aspirina hanno suscitato critiche da parte dei giornalisti spacconi e dellAmerican Medical Association, specialmente dopo il Pure Food and Drug Act del 1906 che impediva ai farmaci con marchio di fabbrica di essere elencati nella Farmacopea degli Stati Uniti; Bayer ha elencato lASA con un nome generico contorto (estere dellacido monoacetico dellacido salicilico) per scoraggiare i medici a riferirsi a qualsiasi cosa tranne laspirina.:88–96:28–31