Quoc Van Truong, MD, Jame Abraham, MD, Govardhanan Nagaiah, MD, Mike Newton, PharmD e Lauren Veltri, MD
West Virginia University School of Medicine, Dipartimento di Medicina, Sezione di Ematologia e Oncologia, Morgantown, West Virginia
Introduzione
Lencefalopatia posteriore reversibile (PRES) è una clinica sindrome radiografica che è spesso caratterizzata da mal di testa, alterazione dello stato di coscienza, disturbi visivi e convulsioni in associazione con i tipici reperti radiologici di edema vasogenico che coinvolge i lobi parietali-occipitali bilaterali.1 Tuttavia, la sindrome non è sempre reversibile e spesso non è limitata a o la materia bianca o le regioni posteriori del cervello. La patogenesi rimane poco chiara ma è solitamente associata a encefalopatia ipertensiva, eclampsia, insufficienza renale, anestesia generale e diversi immunosoppressori.2,3 Agenti chemioterapici (p. Es., Cisplatino, 4 citarabina, 5 e gemcitabina6) e terapie mirate (inclusi rituximab7 e bevacizumab8) hanno dimostrato di causare PRES. Dopo aver esaminato la letteratura, ci sono 5 casi in cui è stato segnalato che la gemcitabina causa PRES, di solito se combinata con altri chemioterapici, principalmente cisplatino. In questo caso, descriviamo un paziente che ha sviluppato PRES e occlusione dellarteria celiaca, della vena renale e della vena splenica mentre riceveva gemcitabina come agente singolo per carcinoma mammario metastatico.
Caso clinico
A una donna di 57 anni è stato diagnosticato un cancro al seno tramite biopsia escissionale localizzata nel settembre 2008. La patologia ha rivelato un carcinoma duttale invasivo che era ben differenziato e aveva un basso grado nucleare con caratteristiche lobulari. Misurava 1,8 cm di dimensione massima ed era positivo al 90% per il recettore degli estrogeni (ER), positivo per il 40% per il recettore del progesterone (PR) e per il recettore del fattore di crescita epidermico umano (HER) -2 / neu negativo con margini positivi. Una tomografia a emissione di positroni (PET) / tomografia computerizzata (TC) ha rivelato lesioni ossee estese compatibili con neoplasia. Ha iniziato a prendere anastrozolo (Arimidex, AstraZeneca) 1 mg al giorno e acido zoledronico 4 mg una volta al mese nel novembre 2008. Anastrozolo è stato interrotto nel giugno 2009 a causa della progressione della malattia e il trattamento del paziente è stato cambiato in capecitabina (Xeloda, Roche). Nel settembre 2010, una scansione PET ha rivelato la progressione della malattia; la sua chemioterapia è stata modificata in gemcitabina (1.250 mg / m2
nei giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni). Ha ricevuto gemcitabina (dose totale di 2.260 mg) prima il 27 ottobre e poi il 4, 17 e 24 novembre.
La paziente si è presentata al pronto soccorso 5 giorni dopo lultima dose di gemcitabina. Si lamentava di forti dolori addominali, nausea, vomito e anoressia che persistevano da 3 giorni. Altri sintomi includevano lieve mal di testa e offuscamento visivo. Al momento della presentazione, la sua pressione sanguigna era di 226/78 mmHg; non cera una storia di ipertensione e la sua pressione sanguigna era stata normale durante le precedenti visite cliniche (pressione sanguigna sistolica, 120-140 mmHg). Il paziente ha sviluppato una preferenza per lo sguardo destro, seguita da una crisi tonico-clonica generalizzata e assistita. Le è stato somministrato lorazepam seguito da una dose di carico di fosfenitoina, con risoluzione dei sintomi. La TC senza contrasto del cervello era normale; La TC con contrasto delladdome e del bacino ha rivelato una trombosi dellarteria celiaca, della vena renale sinistra e della vena splenica. Le è stato somministrato metoprololo per via endovenosa al pronto soccorso e la sua pressione sanguigna è migliorata.
La paziente è stata ricoverata nel reparto di terapia intensiva. È stata valutata da professionisti della neurologia e un elettroencefalogramma (EEG) ha rivelato un rallentamento diffuso senza attività epilettiforme. Il paziente ha continuato il mantenimento con fenitoina e non ha avuto recidive di crisi epilettiche. Una risonanza magnetica per immagini (MRI) del cervello ha rivelato una maggiore intensità del segnale della sostanza bianca sulle immagini pesate in T2 che coinvolgono i lobi occipitali, estendendosi nei lobi parietali bilateralmente e nel talamo (Figura 1). La sindrome clinica radiografica era coerente con PRES. Mentre era nellunità di terapia intensiva, ha iniziato a prendere enoxaparina per il trattamento dellarteria celiaca, della vena renale sinistra e della trombosi della vena splenica. Ha sviluppato un progressivo calo della conta piastrinica, fino a 58.000 µl. Lanticorpo anti-trombocitopenia indotto dalleparina era negativo e anche il test di rilascio della serotonina era negativo. Lo striscio periferico non ha rivelato schistociti che suggerissero la porpora trombotica trombocitopenica. La sua trombocitopenia è gradualmente migliorata e si pensava fosse secondaria alla gemcitabina.
La paziente è stata trasferita dallunità di terapia intensiva 2 giorni dopo. È stata continuata con metoprololo per la sua pressione sanguigna elevata iniziale; con la risoluzione della PRES, la sua pressione sanguigna si è normalizzata e non ha avuto bisogno di terapia. Il trattamento con fenitoina è stato modificato in levetiracetam.Il paziente è stato dimesso dallospedale 10 giorni dopo. Poiché la gemcitabina era la più probabile causa di PRES, è stata interrotta. Al momento del follow-up, ha iniziato il trattamento con vinorelbine per il cancro al seno. Una risonanza magnetica ripetuta 2 mesi dopo ha rivelato la completa risoluzione dei cambiamenti della sostanza bianca (Figura 2). Il paziente è stato svezzato dal levetiracetam e non ha avuto alcuna recidiva dei sintomi. Al momento, tollera la terapia e sta bene.
Discussione
PRES è stato descritto per la prima volta da Hinchey e soci nel 1996, dopo aver osservato una serie di pazienti che presentavano mal di testa, disturbi mentali stato, convulsioni, perdita della vista e reperti radiologici di anomalie della sostanza bianca cerebrale posteriore simmetrica reversibile alla risonanza magnetica.1 Hinchey ha ipotizzato che questi pazienti presentassero sindrome leucoencefalopatica posteriore reversibile (RPLS). La patogenesi rimane poco chiara, ma di solito è associata a encefalopatia ipertensiva, eclampsia, insufficienza renale, anestesia generale, immunosoppressori e agenti chemioterapici.2-8
Diversi agenti antineoplastici sono stati implicati come potenzialmente induttori di PRES, tra cui agenti citotossici e mirati.1-11 Una chiara spiegazione dei meccanismi attraverso i quali gli agenti antineoplastici causano PRES è stata difficile da stabilire, e meccanismi precisi possono essere altamente variabili, a seconda dellagente specifico. Hinchey e colleghi hanno proposto che i meccanismi responsabili della PRES includono una regolazione cerebrale disordinata e una disfunzione endoteliale.1 Quando viene superato il limite superiore dellautoregolazione cerebrale, si verifica ipoperfusione cerebrale, che può portare alla rottura della barriera ematoencefalica e consentire lo stravaso di liquidi e prodotti sanguigni nel parenchima cerebrale.12 In casi gravi, lautoregolazione può portare a vasocostrizione focale reattiva, con conseguente infarto cerebrale.13 La disfunzione endoteliale è stata implicata nella PRES, specialmente con farmaci citotossici. Questi farmaci possono avere una tossicità diretta sullendotelio vascolare, portando a perdita capillare e interruzione della barriera ematoencefalica che può innescare edema vasogenico.4
Russell e colleghi hanno descritto per la prima volta lassociazione tra gemcitabina e PRES nel 2001.9 Allo stesso modo, Larsen e Hansen hanno riportato 3 casi di tumori maligni separati in cui la gemcitabina è stata somministrata con cisplatino e / o paclitaxel.10 Sintomi del sistema nervoso centrale sviluppati in tutti e 3 i pazienti ed evidenza radiografica di leucoencefalopatia era presente in 1 paziente dopo che la gemcitabina è stata nuovamente somministrata.10 Rajasekhar e coautori hanno riportato PRES che era associata alluso di gemcitabina in combinazione con erlotinib.11 Tra la letteratura recente che descrive casi di PRES dopo somministrazione di gemcitabina e cisplatino6 o carboplatino, 14 2 casi aggiuntivi hanno riportato PRES associata a regimi di associazione a base di gemcitabina. Come illustrato nella Tabella 1, PRES si è verificato con diversi regimi contenenti gemcitabina. In tutti i casi riportati, i sintomi si sono verificati dopo più di 1 dose di gemcitabina.
Le tossicità neurologiche associate alla gemcitabina sono rare; sonnolenza e neuropatia periferica sono state riportate in pochissimi pazienti. Tuttavia, come illustrato in questo caso e in altri rapporti, PRES è unentità clinica che può svilupparsi dopo la somministrazione di gemcitabina. Sebbene la PRES sia un processo reversibile nella maggior parte dei casi, il mancato riconoscimento della sindrome e la correzione della causa sottostante può provocare gravi lesioni al sistema nervoso centrale o morte. Pertanto, aumentare la consapevolezza della PRES è essenziale nei pazienti sottoposti a chemioterapia con questi agenti.
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Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile
Luiz Carlos Porcello Marrone, MD, Bianca Fontana Marrone, MD, Giovani Gadonski, MD, PhD, Antônio Carlos Huf Marrone , MD, PhD e Jaderson Costa da Costa, MD, PhD
Divisione di Neurologia, Hospital São Lucas, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS) School of Medicine, Porto Alegre, RS, Brasile
Indirizzare la corrispondenza a: Luiz Carlos Porcello Marrone, MD, Instituto do Cérebro, Dipartimento di Neurologia dellOspedale São Lucas, Pontificia Universidade Católica (PUCRS), Avenida Ipiranga 6690 (sala 220) – Porto Alegre, Brasile; E-mail: [email protected]
La sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) è unentità clinicoradiologica caratterizzata da mal di testa, convulsioni, stato mentale alterato e disturbi visivi associati a edema vasogenico della sostanza bianca che colpisce prevalentemente i lobi occipitali e parietali del cervello. Questo edema è potenzialmente reversibile nella totalità, ma in alcuni casi può persistere senza guarigione.1
PRES ha ottenuto un riconoscimento sostanziale dalla sua descrizione iniziale da Hinchey e associati nel 1996.1 Negli ultimi anni, questa sindrome è stato indicato anche come encefalopatia occipitoparietale reversibile, encefalopatia da iperperfusione, encefalopatia ipertensiva, leucoencefalopatia posteriore, sindrome da edema cerebrale posteriore reversibile ed encefalopatia potenzialmente reversibile. Casey e colleghi hanno proposto il termine “sindrome da encefalopatia posteriore reversibile” nel 2000.2
La causa della PRES non è ancora compresa. Il fallimento autoregolatorio con conseguente vasodilatazione, come si vede nellencefalopatia ipertensiva, è spesso citato come meccanismo sottostante. 3,4 PRES è comunemente visto nel contesto dellipertensione, probabilmente a causa di una rottura dellautoregolazione.Lautoregolazione è una funzione intrinseca della vascolarizzazione del cervello, progettata per mantenere un flusso sanguigno stabile indipendentemente dalla variazione della pressione sanguigna. modelli animali, quando si verificava un grave aumento della pressione sanguigna oltre il limite superiore di autoregolazione, dilatazione arteriolare, lesioni al letto capillare, edema vasogenico e lesioni dei vasi con alterata morfologia dellarteria.5 I limiti superiori di autoregolazione variano da individuo a individuo Questi limiti dipendono principalmente dalla pressione idrostatica capillare, sotto linfluenza della pressione sanguigna sistolica, dallintegrità del sangue barriera cerebrale d e altre situazioni (varie malattie e farmaci neurotossici) .6
La presentazione di neuroimaging più comune di PRES è liperintensità T2 sottocorticale parieto-occipitale senza potenziamento; tuttavia, possono essere coinvolte anche altre strutture come il tronco cerebrale, il cervelletto e i lobi frontali e temporali, e sebbene lanomalia colpisca principalmente la sostanza bianca sottocorticale, possono essere colpiti anche la corteccia ei gangli della base. Ledema di solito si risolve completamente.7,8 In una revisione di 53 casi di PRES, Liman e colleghi hanno riscontrato la totale reversibilità delledema nel 58% dei casi e una reversibilità parziale nel 26% dei casi.9
Numerosi fattori possono innescare PRES; aumento acuto della pressione sanguigna, funzionalità renale anormale e terapia immunosoppressiva sono le più comuni.1 Altre possibili eziologie sono eclampsia, 10-12 trapianti, 13 neoplasia e chemioterapia, 8 e malattia renale acuta o cronica.14 In generale, i casi di PRES sono associati a livelli più elevati di pressione sanguigna o con disturbi renali.1,8-10
Truong e collaboratori hanno descritto un caso molto interessante di una donna di 57 anni con carcinoma mammario metastatico che presentava segni clinici di PRES (mal di testa, nausea, disturbi visivi e convulsioni) associati a ipertensione 5 giorni dopo luso di gemcitabina.15 Nella risonanza magnetica cerebrale acuta (MRI; T2) è stato identificato un aumento del segnale nei lobi occipitali e parietali. La paziente ha ricevuto unaltra risonanza magnetica 2 mesi dopo, che ha rivelato la reversibilità delle lesioni.
In un precedente rapporto, il nostro gruppo ha descritto un caso di una donna di 74 anni che ha ricevuto gemcitabina adiuvante (1.000 mg / m2 nei giorni 1, 8 e 15 di ciascun ciclo di 28 giorni) come monoterapia per ladenocarcinoma pancreatico in stadio IIa. Durante questo trattamento, ha sviluppato una crisi tonico-clonica e un offuscamento visivo; una risonanza magnetica cerebrale (T2 e sequenze di immagini di recupero dellinversione attenuata dal fluido) ha rivelato uniperintensità T2 sottocorticale nei lobi occipitali e temporali. In questo rapporto, abbiamo dimostrato che la gemcitabina era associata alla PRES, indipendentemente da altri farmaci.8
Nessuna singola classe o agente antineoplastico è stata costantemente associata alla PRES, sebbene alcuni agenti chemioterapici possano causare microvascolari diretti del sistema nervoso centrale. 16 PRES è più probabile che si verifichi dopo una terapia antitumorale multiresistente ad alte dosi, tipicamente nei tumori maligni ematopoietici.17,18
La causa precisa della PRES rimane enigmatica e il trattamento ottimale deve ancora essere stabilito . Tuttavia, il trattamento immediato dellipertensione grave, convulsioni e sospensione degli agenti causali sono state le strategie principali per il trattamento della PRES. Se non riconosciuta e trattata tempestivamente e in modo appropriato, questa sindrome può progredire fino a ischemia ed emorragia, con deficit permanenti. Pertanto, continuare a riconoscere e studiare PRES è di cruciale importanza per medici e ricercatori.
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