Schizofrenia ad esordio infantile

Non è stata identificata una singola eziologia definita della schizofrenia. La maggior parte delle teorie accetta contributi sia genetici che ambientali per la causa della schizofrenia ad esordio infantile (COS).

Una revisione dei dati dallo studio sui gemelli longitudinali del rischio ambientale dei bambini britannici ha trovato che i sintomi psicotici dellinfanzia sono familiari ed ereditabili. Questi sintomi sono associati a fattori di rischio sociale; disturbi cognitivi alletà di 5 anni; fattori di rischio per lallevamento domestico; problemi comportamentali, emotivi ed educativi alletà di 5 anni; e condizioni di comorbidità come lautolesionismo. Pertanto, i disturbi psicotici dellinfanzia possono essere un indicatore di un processo di sviluppo alterato.

Inoltre, rispetto alla normale insorgenza della schizofrenia nella tarda adolescenza o allinizio delletà adulta, lemergenza della schizofrenia a esordio precoce durante linfanzia può essere dovuta a un aumento del carico genetico per la schizofrenia o danno precoce al sistema nervoso centrale (SNC) dovuto a un fattore ambientale.

Rischio genetico

Diversi fattori suggeriscono un rischio genetico. I parenti di primo grado dei pazienti con schizofrenia ad esordio precoce (EOS) hanno un rischio da 5 a 20 volte maggiore di sviluppare schizofrenia rispetto alla popolazione generale. I parenti di primo grado dei bambini con schizofrenia hanno un tasso di prevalenza più elevato di schizofrenia e disturbi dello spettro della schizofrenia. Uno studio sui gemelli in Danimarca ha concluso che il gemello di un paziente con schizofrenia aveva un rischio 4,7 volte maggiore di sviluppare la schizofrenia se al primo gemello veniva diagnosticata o presentava una malattia prima dei 22 anni. Non hanno studiato fasce di età più specifiche sotto i 22 anni, ma hanno affermato (in base alle loro divisioni di età superiori ai 22 anni) che la diminuzione complessiva delletà alla prima diagnosi aumentava significativamente il rischio di diagnosi del secondo gemello.

Nello studio ad alto rischio di Pittsburgh, i risultati tra i giovani parenti di pazienti schizofrenici includevano quanto segue:

• Alta proporzioni della psicopatologia dellasse I, in particolare disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD) e disturbo della condotta

• Aumento delle emozioni espresse tra i parenti

• Una tendenza verso una maggiore psicopatologia nella prole di parenti con emozioni espresse elevate

• Attenzione ridotta , memoria di lavoro spaziale e funzioni esecutive

• Aumento dei segni neurologici molli

• Riduzione del volume dellamigdala, dellippocampo e del giro temporale superiore

• Riduzione del sonno a onde lente

I parenti di primo grado di individui con schizofrenia hanno una compromissione nei movimenti oculari di inseguimento regolare simile a quello riscontrato allesame dei pazienti con th schizofrenia. Uno studio ha rilevato che i fratelli sani di pazienti con COS avevano una diminuzione della materia grigia cerebrale nello stesso schema osservato nei pazienti.

Lesame dei pazienti dellIstituto Nazionale di Salute Mentale con insorgenza di schizofrenia prima dei 13 anni ha rivelato un tasso del 10% di anomalie citogenetiche. Alcune mutazioni del genoma sono state anche collegate in modo significativo con lEOS, tra cui la sindrome da delezione 1q21.1, 15q13.3 e 22q11.2 e potrebbero rappresentare lo 0,5% –1% dei casi. Inoltre, le associazioni con diversi geni di suscettibilità alla schizofrenia in coorti di pazienti adulti sono state replicate nei pazienti con schizofrenia ad esordio infantile, inclusi DAOA, NRG1, DTNBP1 e GAD1. Uno studio su pazienti cinesi Han ha scoperto che il gene rs139887 in SOX10 è associato a maschi con schizofrenia ad esordio precoce. Uno studio diverso su 385 pazienti cinesi Han ha trovato un polimorfismo specifico nel recettore della serotonina 2A per “conferire suscettibilità alla schizofrenia con la prima età di esordio”. È stato riscontrato che rare variazioni genetiche del miRNA (coinvolto nello sviluppo del cervello) sono più prevalenti del 50% nei pazienti con schizofrenia ad esordio precoce rispetto alla popolazione di controllo. È stato inoltre riscontrato un eccesso di nuove varianti del numero di copie che hanno sovrapposto o interrotto geni noti nei pazienti. rispetto ai cromosomi di controllo parentale non trasmessi. Un caso di studio pubblicato a Boston ha rivelato due pazienti che hanno sviluppato schizofrenia prima dei 7 anni di età che possedevano entrambi varianti del numero di copie a 16p13.11, un locus associato sia alla schizofrenia ad esordio nelladulto che al disturbo dello spettro autistico.

Uno studio su 177 pazienti in Svezia ha rilevato una maggiore ipometilazione globale del DNA (che trasmette instabilità genetica) nei leucociti dei pazienti con schizofrenia rispetto ai controlli, con questo risultato ancora più pronunciato nei pazienti con schizofrenia a esordio precoce. {ref204-RIFERIMENTO INVALIDO} Sono in corso studi per indagare la correlazione tra metilazione del DNA e differenze di genere nella schizofrenia a esordio precoce.

Anomalie dello sviluppo neurologico e neuroanatomiche

Diversi studi hanno descritto complicazioni durante la gravidanza e il parto in adulti che successivamente sviluppano schizofrenia. La combinazione di rischio genetico e prove di danno acquisito ha suggerito una teoria del neurosviluppo con anomalie precoci del SNC che contribuiscono ad una maggiore vulnerabilità alla schizofrenia più avanti nella vita. Un aumento delle caratteristiche dismorfiche minori ha suggerito problemi a insorgenza prenatale. È stato dimostrato che un aumento delle complicanze associate allipossia aumenta le probabilità di sviluppare schizofrenia a esordio precoce.

La neuroanatomia delle persone con COS è stata esaminata mediante neuroimaging. Come negli adulti con schizofrenia, il risultato più coerente è stato lallargamento dei ventricoli laterali. Sebbene statiche negli adulti, le anomalie nella morfologia del cervello si evolvono durante ladolescenza. La possibilità di un processo neurodegenerativo è stata sollevata ma anche messa in discussione.

La letteratura ha rivelato una storia avvincente per i deficit di materia grigia negli individui con COS. In particolare, Rapoport et al hanno dimostrato che gli adolescenti con schizofrenia hanno una riduzione significativamente maggiore della materia grigia frontale e temporale volumi rispetto a quelli osservati in controlli sani di pari età (vedere le immagini sotto). I ricercatori hanno inoltre scoperto che i bambini con schizofrenia hanno una maggiore perdita di materia grigia corticale rispetto ai bambini con psicosi transitoria.

Greenstein et al. hanno riferito che la perdita di spessore corticale nella schizofrenia ad esordio infantile sembra localizzarsi con letà nelle regioni prefrontali e temporali che si osservano nei pazienti con schizofrenia ad esordio nelletà adulta, indipendentemente dal farmaco. Un altro studio ha mostrato che i pazienti con schizofrenia ad esordio infantile che soddisfacevano i criteri per la remissione avevano una materia grigia più spessa nelle cortecce prefrontali, temporali e parietali rispetto ai pazienti non dimessi, suggerendo una possibile relazione tra plasticità cerebrale e prognosi.

LEdinburgh High-Risk Study ha suggerito che nei soggetti ad alto rischio (definiti come soggetti che avevano almeno 2 parenti stretti con schizofrenia) il passaggio dalla vulnerabilità alla psicosi può essere preceduto per riduzione delle dimensioni e deterioramento della funzione del lobo temporale.

In una revisione sistematica e meta-analisi di 66 articoli che confrontavano il volume del cervello in pazienti con un primo episodio psicotico con volume in controlli sani, la meta-analisi ha suggerito che lintero cervello e il volume dellippocampo è ridotto e il volume ventricolare è aumentato nei pazienti affetti rispetto ai controlli sani. Inoltre, le scansioni di risonanza magnetica cerebrale ottenute in soggetti affetti da schizofrenia ad esordio infantile, i loro fratelli e sorelle non psicotici e soggetti di confronto sanitario abbinati di età compresa tra 10 e 29 anni che hanno misurato i volumi dellippocampo totale, sinistro e destro hanno mostrato che i pazienti con esordio infantile la schizofrenia aveva una riduzione fissa dei volumi dellippocampo rispetto ai fratelli non psicotici e ai soggetti di confronto sanitari. Inoltre, non sono state notate differenze volumetriche o di traiettoria significative tra fratelli non psicotici e soggetti sani di confronto. Pertanto, la diminuzione del volume ippocampale può rappresentare un fenotipo di malattia intermedio.

Uno studio su fratelli di pazienti con schizofrenia ad esordio infantile ha trovato unassociazione tra differenze volumetriche del giro frontale superiore destro e del cervelletto e le prestazioni di apprendimento tardive sul compito di previsione meteorologica ( un test di apprendimento delle abilità cognitive). Gli autori hanno suggerito che alcune di queste anomalie volumetriche potrebbero essere “potenziali endofenotipi per la schizofrenia”. Hanno suggerito che il rischio genetico era “più evidente nelladolescenza” poiché queste anomalie si normalizzavano quando i fratelli raggiungevano letà adulta.

Studi su fratelli non psicotici di pazienti affetti da schizofrenia ad esordio infantile hanno mostrato un pattern di deficit di materia grigia prefrontale e temporale durante la prima età che sembra normalizzarsi quando i soggetti raggiungono la tarda adolescenza . Questi risultati sono stati replicati da Mattai et al., Che ha anche mostrato che i fratelli non psicotici di pazienti schizofrenici ad esordio infantile hanno deficit precoci di materia grigia che migliorano nel tempo, suggerendo che la tarda adolescenza può essere un momento critico per la massima localizzazione dei deficit nei probandi o la normalizzazione in fratelli non psicotici.

Uno studio che esamina il volume e la forma striatale ha confrontato pazienti con schizofrenia ad esordio infantile, i loro fratelli e controlli sani. Hanno scoperto che i pazienti con schizofrenia ad esordio infantile mostravano “differenze di forma striatale subregionali”, in particolare lo spostamento verso linterno della parte anteriore della testa striatale e lo spostamento verso lesterno nella parte posteriore della testa striatale. .Questi risultati sono di particolare interesse in quanto “tratti dal progetto della testa striatale estesamente alla corteccia prefrontale”, che mostra deficit di spessore corticale in pazienti con schizofrenia ad esordio infantile.

Studi di la connettività della sostanza bianca nella schizofrenia ad esordio infantile hanno trovato anomalie nel cuneo sinistro e destro (lobo occipitale, corteccia visiva) in entrambi i pazienti con schizofrenia ad esordio infantile e nei loro fratelli, sebbene non siano riusciti a trovare una correlazione statisticamente significativa tra queste anomalie e la gravità dei sintomi clinici. Un altro studio sulle anomalie della sostanza bianca ha proposto anomalie del fascicolo longitudinale inferiore sinistro e del fascicolo fronto-occipitale inferiore sinistro come “possibili biomarcatori di vulnerabilità per lo sviluppo della schizofrenia”. Un altro studio ha osservato deficit di crescita della sostanza bianca in fratelli non psicotici di pazienti con schizofrenia ad esordio infantile, ma questi deficit si sono normalizzati con letà.

Uno studio che esamina i dati della risonanza magnetica ha chiesto se la maturazione corticale anormale fosse limitata ai moduli di sviluppo del cervello. Hanno scoperto che i pazienti con schizofrenia ad esordio infantile avevano “traiettorie di maturazione alterate delle aree corticali” coinvolte nel modulo di sviluppo cingulo-fronto-temporale.

Uno studio ha trovato pazienti con esordio infantile la schizofrenia mostrava “una maturazione ritardata della connettività occipitotemporale, con fratelli non affetti che mostravano un fenotipo più lieve”. Questo ritardo si è normalizzato nei fratelli non affetti dalla metà delladolescenza e si è normalizzato nei pazienti con schizofrenia ad esordio infantile nella prima età adulta. La connettività occipitotemporale è associata al fascicolo longitudinale inferiore, in cui i ritardi dello sviluppo possono essere associati ad allucinazioni.

I pazienti con diagnosi di schizofrenia ad esordio infantile hanno dimostrato di avere una forza ridotta della connettività funzionale a breve distanza, sebbene “le distanze anatomiche più lunghe fossero relativamente normali nel gruppo COS”. Gli autori di quello studio hanno ritenuto che ciò fosse coerente con lidea di “” potatura eccessiva “delle connessioni a breve distanza” nella schizofrenia ad esordio infantile.

Studiando le reti di memoria di lavoro, è stato scoperto che i pazienti con diagnosi di schizofrenia ad esordio precoce mostravano un modello anormale simile di connettività della corteccia prefrontale dorsolaterale degli adulti con diagnosi di schizofrenia.

Schizofrenia infantile. Deficit precoci e tardivi della materia grigia nella schizofrenia. Le aree di perdita di materia grigia, mostrate in rosso e giallo, si sono diffuse da dietro a davanti (da destra a sinistra) per 5 anni nei dati di scansione MRI composita di 12 adolescenti con schizofrenia ad esordio infantile, a partire dalletà di 14 anni (a sinistra). Il rosso e il giallo indicano le aree di maggiore perdita. Fonte: Paul Thompson, MD, UCLA, Laboratory of Neuroimaging. File multimediale NIMH.

Schizofrenia infantile. Tasso di perdita di materia grigia. Dati di scansione MRI composita che mostrano aree di perdita di materia grigia in 5 anni, confrontando 12 adolescenti normali (a sinistra) e 12 adolescenti con schizofrenia ad esordio infantile. Il rosso e il giallo indicano le aree di maggiore perdita. La parte anteriore del cervello è a sinistra. Fonte: Paul Thompson, MD, UCLA, Laboratory of Neuroimaging. File multimediale NIMH.

Uso di cannabis

Le prove di 6 studi longitudinali in 5 paesi hanno mostrato che luso regolare di cannabis predice un aumento del rischio di schizofrenia diagnosi o segnalazione di sintomi di psicosi.

Uno studio ha rilevato che il 74% dei soggetti con disturbi da uso di cannabis ha avuto linsorgenza di disturbi da uso di cannabis prima della comparsa di sintomi psicotici positivi. Questi soggetti erano prevalentemente maschi, più giovani allingresso nello studio, avevano unetà più precoce allesordio dei sintomi positivi, un livello di istruzione inferiore, uno stato socioeconomico inferiore, un migliore adattamento sociale dellinfanzia premorboso, una tendenza per un adattamento scolastico infantile premorboso più povero, meno anomalie motorie , ma allucinazioni e deliri più gravi.

Tuttavia, nellanalisi multivariata solo sesso maschile, stato socioeconomico peggiore, migliore adattamento sociale infantile premorboso e sintomi positivi più gravi allingresso nello studio sono stati associati a una storia di vita di disturbo da uso di cannabis. Gli autori hanno concluso che sebbene luso di cannabis preceda linsorgenza della malattia nella maggior parte dei pazienti, non esisteva alcuna associazione significativa tra linsorgenza della malattia e i disturbi delluso di cannabis che non fosse tenuta in considerazione da variabili demografiche e cliniche.

Tuttavia, un altro studio ha utilizzato lo Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children (K-SADS) per valutare una possibile associazione tra uso di cannabis, eventi traumatici e sintomi psicotici nelladolescenza. Luso di cannabis e il trauma infantile erano significativamente associati al rischio di manifestare sintomi psicotici.Quando luso di cannabis e il trauma infantile si sono verificati nello stesso paziente, il rischio di sintomi psicotici è aumentato oltre il rischio rappresentato da entrambi i fattori da soli. Tuttavia, solo 14 partecipanti allo studio hanno riferito di aver manifestato sintomi psicotici. Pertanto, questi risultati devono essere replicati.

Uno studio del 2012 ha ottenuto risonanze magnetiche T1 pesate da adolescenti con schizofrenia a esordio precoce (EOS), disturbi da uso di cannabis (CUD), EOS più CUD e controlli sani. Nel gruppo EOS e nel gruppo CUD, la regione parietale superiore sinistra aveva volumi di materia grigia più piccoli rispetto ai controlli sani. Il gruppo EOS / CUD combinato ha mostrato risultati simili, ma non è stato trovato alcun effetto additivo. Tuttavia, il gruppo EOS / CUD combinato aveva volumi di materia grigia più piccoli nel talamo sinistro rispetto ai gruppi CUD e di controllo sani.

Il consumo di cannabis nella prima infanzia, associato a una specifica vulnerabilità genetica, può essere un fattore di rischio per lo sviluppo della schizofrenia.

A La revisione della letteratura del 2015 ha concluso che “la cannabis altera il corso della psicosi innescando linsorgenza precoce della malattia in una popolazione giovanile vulnerabile”. Sebbene siano state notate molteplici teorie su come ciò potrebbe accadere – abuso di sostanze che influenzano disturbi psichiatrici, disturbi psichiatrici che influenzano labuso di sostanze, processi indipendenti e mutuamente esclusivi – si sono astenuti dallattribuire a un particolare meccanismo.

Trauma della prima infanzia

Come affermato in precedenza, il trauma della prima infanzia è stato correlato ai sintomi psicotici dellinfanzia. Uno studio ha rilevato che il 93,1% dei pazienti con schizofrenia a esordio precoce “aveva avuto eventi di vita avversi durante linfanzia”, Il 46,9% ha “vissuto eventi traumatici”.

Nello specifico, Arsenault et al. hanno ottenuto i dati dallo studio longitudinale sui gemelli sul rischio ambientale, che ha intervistato le madri quando i loro figli avevano 5, 7, 10 e 12 anni sul fatto che i bambini hanno subito maltrattamenti da parte di un adulto, bullismo da parte di coetanei o coinvolgimento in un incidente. Quando i bambini avevano 12 anni, è stato chiesto loro di esperienze di bullismo e sintomi psicotici. I bambini che hanno subito maltrattamenti da parte di un adulto o bullismo da parte di coetanei erano più probabili segnalare i sintomi psicotici alletà di 12 anni rispetto ai bambini che non hanno subito maltrattamenti. Il riscontro di un rischio più elevato di disturbi psicotici è stato osservato se questi eventi si sono verificati allinizio della vita o più tardi nellinfanzia. Inoltre, questo risultato è rimasto significativo quando il sesso, socioeconomico deprivazione, problemi di internalizzazione o esternalizzazione, predisposizione genetica dei bambini allo sviluppo di psicosi e QI sono stati controllati.

Inoltre uno studio prospettico di coorte o f I bambini di 12 anni hanno valutato il rischio di sintomi psicotici utilizzando lintervista sui sintomi simili alla psicosi. I bambini che erano stati vittime di bullismo alletà di 8 e / o 10 anni, indipendentemente dalla psicopatologia precedente, dalle avversità familiari o dal QI del bambino, hanno avuto un aumento di 2 volte del rischio di sintomi psicotici. Il rischio aumentava quando la vittimizzazione era cronica o grave.

Infezioni

Uno studio ha anche trovato un collegamento tra infezioni virali del SNC e psicosi successive. In particolare, una coorte nazionale di bambini nati tra il 1973-1985 è stata seguita utilizzando i registri nazionali svedesi per determinare lassociazione tra infezioni del SNC alletà di 0-12 anni e ricoveri per malattie psicotiche non affettive a partire dal 14 ° compleanno (N = 2269). Cera un lieve aumento del rischio di malattie psicotiche non affettive associate a infezioni virali del SNC, nonché schizofrenia. Non cera un aumento del rischio in relazione alle infezioni batteriche. Lesposizione al virus della parotite o al citomegalovirus è stata associata a psicosi successive. Tuttavia sono necessarie ulteriori ricerche su questa correlazione.

Immunologia

Alcuni stanno concentrando la loro attenzione sui marcatori immunologici come potenziali biomarcatori della schizofrenia, alcuni stanno addirittura lavorando per trovare una relazione causale tra processi immunitari e schizofrenia. Uno di questi studi ha implicato una componente autoimmune della schizofrenia, osservando che gli autoanticorpi associati alle piastrine (PAA) erano elevati nei pazienti con schizofrenia ad esordio infantile rispetto a un gruppo di bambini con diagnosi di disturbo della condotta. Gli autori di questo studio hanno suggerito di misurare la PAA come possibile biomarcatore diagnostico della schizofrenia ad esordio infantile. Un altro studio ha trovato una correlazione statisticamente significativa tra i sintomi negativi della schizofrenia ad esordio precoce e i livelli di IL-4 e IL-10.

Neurotrasmettitori e schizofrenia

La maggior parte degli studi psicologici, farmacologici e di neuroimaging sulla schizofrenia ad esordio infantile hanno suggerito una disfunzione nella corteccia prefrontale e nel sistema limbico. Il neurotrasmettitore implicato nella fisiopatologia della schizofrenia è la dopamina.I farmaci che aumentano lattività dopaminergica possono indurre una psicosi schizofreniforme e i farmaci che bloccano i recettori D2 postsinaptici aiutano ad alleviare i sintomi della schizofrenia.

Altri neurotrasmettitori possono anche essere coinvolti nella fisiopatologia della schizofrenia. Il glutammato è stato implicato in base, in parte, alla produzione di sintomi psicotici da parte della fenciclidina e alla presenza di disfunzione del recettore N-metil-D-aspartato (NMDA). La serotonina può essere importante. I nuovi farmaci antipsicotici atipici hanno importanti effetti serotoninergici. Studi preliminari suggeriscono che lacido gamma-aminobutirrico (GABA) può essere importante. Anche lN-acetilaspartato può svolgere un ruolo, poiché uno studio ha rilevato livelli più bassi nella corteccia prefrontale e nel talamo in pazienti con schizofrenia ad esordio precoce. Questi livelli hanno risposto e si sono normalizzati dopo sei mesi di trattamento con antipsicotici atipici.

Potenziali eziologie varie

Non è stata identificata ununica eziologia per la schizofrenia ad esordio infantile, e probabilmente è multifattoriale. In quanto tali, molti stanno tentando di identificare potenziali cause, fattori che contribuiscono o biomarcatori correlati alla schizofrenia ad esordio infantile.

In uno studio su pazienti in un centro di assistenza terziaria nigeriano, i pazienti con psicosi a esordio infantile rispetto a psicosi ad esordio adolescenziale avevano maggiori probabilità di avere madri che erano malate durante la gravidanza o linfanzia. Gli autori hanno suggerito che la malattia materna possa essere una componente rilevante della schizofrenia ad esordio infantile. Un altro studio ha esaminato un possibile legame tra schizofrenia a esordio precoce e carcinoma polmonare a piccole cellule materno. Quegli autori sospettavano una connessione dovuta allaspetto potenzialmente prodromico della natura autoimmune del cancro del polmone a piccole cellule. La loro dimensione del campione era piccola, ma hanno trovato unassociazione statisticamente significativa tra i due.

Un altro studio ha esaminato leffetto dello stress ossidativo nella patogenesi della schizofrenia. Gli autori dello studio hanno scoperto che lo stato antiossidante totale era significativamente associato alla funzione cognitiva di base nella psicosi ad esordio precoce (un basso stato antiossidante totale associato a prestazioni cognitive inferiori).