Leziologia di questa malattia rara è sconosciuta; tuttavia, la patogenesi è autoimmune. Levidenza di uneziologia autoimmune include reperti patologici di cellule T infiltrate, la presenza di complessi antigene-anticorpo nella cartilagine colpita, risposte cellulari e umorali contro il collagene di tipo II e altri antigeni del collagene e losservazione che i regimi immunosoppressivi il più delle volte sopprimono la malattia.
Risposta umorale
La specificità del danno autoimmune ai tessuti cartilaginei ha portato i ricercatori a testare lipotesi che un autoanticorpo specifico della cartilagine sia centrale per la patogenesi di policondrite recidivante. Vari studi hanno rilevato che gli anticorpi circolanti contro il collagene specifico della cartilagine di tipo II, IX e XI sono presenti nel 30-70% dei pazienti con policondrite recidivante. I ricercatori hanno scoperto che gli anticorpi contro il collagene di tipo II sono presenti durante gli episodi acuti di policondrite recidivante e che i livelli sono correlati alla gravità dellepisodio.
Il trattamento con prednisone è associato a una diminuzione dei titoli anticorpali. Si ritiene che gli anticorpi contro il collagene di tipo I, II e III derivino dalla distruzione della cartilagine; è stato proposto che gli anticorpi si formino come evento primario nella policondrite recidivante. Tuttavia, gli anticorpi anticollagene di tipo II non sono specifici per la policondrite recidivante; sono stati identificati in altre artriti come lartrite reumatoide (RA). La specificità epitopica degli anticorpi nella policondrite recidivante differisce da quella nellAR, suggerendo diversi meccanismi di formazione e ruoli fisiopatologici.
Autoanticorpi contro collageni specifici della cartilagine minori (cioè, tipi IX e XI) sono stati descritti. È più probabile che si trovino in associazione con anticorpi contro il collagene di tipo II in pazienti con policondrite recidivante. Inoltre, i livelli di anticorpi contro matrilina 1, una proteina della matrice extracellulare espressa prevalentemente nella cartilagine tracheale, erano significativamente più alti nei pazienti con policondrite recidivante, specialmente in quelli con sintomi respiratori, rispetto ai pazienti con granulomatosi di Wegener, lupus eritematoso sistemico o RA e in controlli sani.
La maggior parte dei pazienti con policondrite recidivante aveva titoli elevati di anticorpi anti-cartilagineo durante la fase acuta iniziale. Gli anticorpi antifetale della cartilagine sono stati trovati in 6 su 9 pazienti e solo 4 (1,5%) su 260 pazienti con AR, esclusivamente nella malattia di vecchia data. Un rapporto di policondrite recidivante nel neonato di una madre con policondrite recidivante suggerisce che gli anticorpi che attraversano la placenta sono necessari e sufficienti per suscitare lintera sindrome clinica.
Usare la sorveglianza proteomica per identificare proteine cellulari ubiquitarie in pazienti con policondrite recidivante, i ricercatori hanno identificato 5 proteine che possono essere autoantigeni. Questi includono (1) la tubulina-alfa ubiquitaria / 6, che, come famiglia, sono componenti principali nei microtubuli; (2) vimentina, una proteina del filamento intermedio; (3) alfa-enolasi; (4) calreticulina, un chaperon legante il Ca2 + indispensabile per lo sviluppo cardiaco; e (5) colligin-1/2. Tutti tranne la tubulina-alfa sono stati descritti come autoantigeni in altre malattie autoimmuni (p. Es., AR, malattia mista del tessuto connettivo, malattia di Behçet). Sebbene autoanticorpi contro la tubulina-alfa siano stati segnalati in altre condizioni autoimmuni, gli anticorpi dellimmunoglobulina G (IgG) contro le catene della tubulina-alfa sono riportati raramente e possono avere valore diagnostico nelle persone con policondrite recidivante.
Risposta cellulare
Sebbene un infiltrato infiammatorio di linfociti e neutrofili sia la caratteristica istopatologica dominante della policondrite recidivante, poca attenzione è stata prestata al possibile ruolo di risposte immunitarie cellulari in questa condizione. Lassociazione di policondrite recidivante con HLA-DR4 suggerisce anche una patogenesi autoimmune. È stato riscontrato che gli individui con HLA-DR4 hanno un rischio relativo di 2 per lo sviluppo di policondrite recidivante. Gli studi suggeriscono il ruolo dei fattori genetici nel determinare il rischio di sviluppare policondrite recidivante.
Un elegante modello murino a doppio transgenico fornisce unulteriore prova che le associazioni HLA sono importanti nello sviluppo della recidiva policondrite. Il modello ha dimostrato che potrebbe essere necessaria più di una molecola HLA di classe II per lespressione della suscettibilità. Il modello suggerisce un ruolo importante per le risposte immunitarie cellulo-mediate e fornisce un mezzo per acquisire una comprensione dettagliata della sua patogenesi.
Cellule T (NKT) natural killer, linfociti separati da altre cellule T, B e natural killer sono disponibili in due varietà: CD4 + e CD4- / CD8-.Le cellule presentanti lantigene presentano lantigene alle cellule NKT attraverso la molecola principale del complesso di istocompatibilità CD1d. Le cellule NKT sono diminuite in numero e funzione in molte altre malattie autoimmuni, tra cui sclerosi multipla, AR, lupus eritematoso sistemico, sclerosi sistemica e diabete mellito di tipo 1.
I ricercatori hanno quantificato CD4- / CD8- e CD4 + V-alpha + V-beta11 + NKT e li ha trovati diminuiti nei pazienti con policondrite recidivante attiva o quiescente rispetto ai controlli sani. Lanalisi del profilo delle citochine secrete e del legame del CD1d caricato con alfa-galattosilceramide alle cellule NKT suggerisce che le cellule CD4 + NKT svolgono un ruolo importante nella reattività dellhelper T1 nei pazienti con policondrite recidivante.
I livelli sierici di 17 citochine di 22 pazienti con policondrite recidivante che hanno manifestato una riacutizzazione clinica sono stati confrontati con quelli dei controlli di pari età. Tre delle citochine, linterleuchina 8, la proteina 1-alfa infiammatoria dei macrofagi e la proteina 1 chemiotattante dei monociti, sono risultate significativamente elevate nei pazienti con policondrite recidivante. Tutte e 3 le chemochine sono proinfiammatorie e provocano laccumulo e lattivazione di neutrofili, eosinofili e monociti / macrofagi.
Inoltre, un gruppo di ricercatori ha scoperto cellule T dirette contro il collagene di tipo II in un paziente. È stato identificato un clone di cellule T che è risultato essere specifico per una certa regione del peptide di collagene di tipo II. Questa ricerca indica che una risposta delle cellule T al collagene di tipo II può svolgere un ruolo.
Modelli animali
I modelli di topo e ratto sono stati utili per chiarire lorigine autoimmune della policondrite recidivante. Limmunizzazione di ratti con collagene bovino di tipo II nativo ha provocato condrite auricolare bilaterale, con risultati istologici simili ai risultati della policondrite umana recidivante in 12 su 88 (14%) ratti. Inoltre, 8 ratti su 12 hanno sviluppato artrite. La condrite auricolare grave era accompagnata da immunofluorescenza positiva per IgG e C3 nella cartilagine interessata e da IgG circolanti che erano reattive contro il collagene bovino di tipo II nativo.
Immunizzazione di un diverso ceppo di ratti con collagene di tipo II di pulcino nativo era associato a condrite auricolare, oltre allartrite indotta da collagene. Gli studi bioptici hanno mostrato che le poche lesioni auricolari contenevano IgG e C3. Anticorpi contro il collagene nativo di tipo II sono stati trovati nel siero di ratti che hanno sviluppato condrite auricolare e in ratti con artrite indotta da collagene.
Sebbene la maggior parte dei dati implichi i collageni cartilaginei come immunogeni nella policondrite recidivante, limmunizzazione dei ratti con matrilina 1, una proteina della matrice della cartilagine non collagena, è associata allo sviluppo di una sindrome clinica simile alla recidiva policondrite. La sindrome differiva in modo significativo dal modello della malattia di immunizzazione del collagene in quanto la trachea, le cartilagini nasali ei reni erano principalmente colpiti e le articolazioni e i padiglioni auricolari erano risparmiati. Matrilin 1 si trova nei livelli più alti nella cartilagine tracheale e nel setto nasale, probabilmente spiegando le differenze cliniche osservate. La matrilina 1 si trova anche nella cartilagine auricolare delladulto e nella cartilagine costocondrale ed è assente nella cartilagine articolare. La presenza di risposte sia umorali che cellulari alla matrilina 1 è stata rilevata in un paziente con un coinvolgimento significativo della cartilagine auricolare, nasale e tracheobronchiale e con scarsa artrite.
Gli stessi ricercatori hanno dimostrato un ruolo cruciale per le cellule B e C5 nellinduzione di sintomi simil-policondrite recidivanti. Inoltre, è stata recentemente riconosciuta la patogenicità degli anticorpi specifici per matrilina 1 nel loro modello murino di policondrite recidivante indotto da matrilina 1. Gli autori fanno notare che sono necessarie ulteriori indagini sul ruolo delle cellule B, del complemento e dellimmunità cellulo-mediata per comprendere meglio questa complessa malattia.
Recentemente, topi transgenici che esprimevano HLA-DQ6a8b hanno sviluppato policondrite spontanea nella mezza età. Questa condizione è caratterizzata da condrite auricolare e nasale con poliartrite. A differenza dei topi con policondrite indotta dal collagene di tipo II, i topi con policondrite spontanea non mostrano la schiacciante risposta immunitaria del collagene di tipo II e possono servire come un modello animale migliore di policondrite recidivante.
Altre malattie autoimmuni
Lipotesi di uneziologia autoimmune per la policondrite recidivante è supportata anche dallalta prevalenza di altre malattie autoimmuni riscontrate in pazienti con policondrite recidivante . McAdam et al hanno riferito che il 25% -35% dei pazienti con policondrite recidivante aveva una malattia autoimmune concomitante.
Tabella.Condizioni autoimmuni segnalate in pazienti con policondrite recidivante (Apri la tabella in una nuova finestra)
Inoltre, diversi rapporti hanno collegato la policondrite recidivante a tumori maligni interni. Si pensa che sia paraneoplastico in questi casi. La neoplasia sottostante è molto spesso di natura ematologica, ma sono stati descritti anche tumori solidi.
Alterazioni del microbioma intestinale
Shimizu et al propongono che la patogenesi della policondrite recidivante possa comportare lalterazione del microbiota intestinale. Il loro studio ha rilevato che il microbioma intestinale nei pazienti con policondrite recidivante contiene un numero maggiore di microbi che producono propionato, che è un acido grasso a catena corta che può influenzare linterleuchina-10 (IL-10), producendo la differenziazione delle cellule T (Treg) regolatorie in tessuti linfoidi associati allintestino.
Questi autori suggeriscono che nella policondrite recidivante, la stimolazione continua delle cellule T intestinali da parte di un propionato eccessivo porta alla produzione spontanea di IL-10 e ad un successivo periodo refrattario delle cellule T. A sua volta, liporesponsività delle cellule Treg allattivazione può associarsi alla produzione di PBMC e successiva condrite.
i nostri risultati hanno suggerito che i microbi intestinali produttori di propionato sono diventati predominanti, portando a una funzione delle cellule Treg difettosa allattivazione in pazienti con RP. La diminuzione della produzione di IL10 da parte delle cellule Treg e laumento della produzione del fattore di necrosi tumorale delle citochine infiammatorie – α TNFα da parte delle PBMC possono portare a condrite in pazienti con policondrite recidivante.