Cosintropina e diagnosi di insufficienza surrenalica
Nel contesto dellinsufficienza surrenalica primaria e secondaria, cortisolo casuale i livelli da soli di solito non sono adeguati per fornire una diagnosi a causa delle ampie fluttuazioni dovute alla natura pulsante e alla variazione diurna della secrezione. I livelli di cortisolo sono tipicamente più alti al mattino presto e al minimo vicino a mezzanotte. La risposta del cortisolo alla cosintropina mostra una grande variabilità tra le persone sane. Diversi fattori influenzano la risposta, tra cui il livello di stress, la composizione corporea, il livello sierico di globulina legante i corticosteroidi e le differenze individuali nellasse HPA. Il test della cosintropina funziona bene nei pazienti con insufficienza surrenalica primaria, ma la minore sensibilità nei pazienti con insufficienza surrenalica secondaria richiede luso di test che comportano la stimolazione dellipotalamo se la probabilità di pretest è sufficientemente alta. Le caratteristiche operative dei test di cosintropina da 250 μg e 1 μg sono simili.20
Il test di stimolazione con ACTH a basso dosaggio (1 μg) ha dimostrato di essere più sensibile e specifico del test ad alto dosaggio ( 250 μg), tuttavia; il test ad alto dosaggio è preferito poiché il test a basso dosaggio non è stato convalidato.20,21 Il test ha una specificità riportata del 95%, con sensibilità del 97%, 57% e 61% per linsufficienza surrenalica primaria (250 μg cosintropina), insufficienza surrenalica secondaria (test di cosintropina da 250 μg) e insufficienza surrenalica secondaria (test di cosintropina da 1 μg), rispettivamente. Pertanto il test di stimolazione della cosintropina è utile per escludere lIA secondaria, ma non per escluderla.20 Nei soggetti non stressati, linsufficienza surrenalica è confermata quando il cortisolo basale è inferiore a 3 μg / dL o il cortisolo stimolato con ACTH da 250 μg è inferiore superiore a 18-20 μg / dL.3,20,22 In alternativa, si può diagnosticare unIA sospetta con un livello post-cosintropina di almeno 20 μg / dL per lIA primaria e almeno 25-30 μg / dL per lIA secondaria.
La diagnosi e il trattamento dellinsufficienza surrenalica nella malattia critica è oggetto di controversia da oltre 30 anni. Nel 1977, Sibbald e colleghi hanno riferito che quasi il 20% dei pazienti in shock settico ha risposte subnormali alla somministrazione di ACTH.23 Da allora, tuttavia, la diagnosi (e persino lesistenza) di CIRCI è stata molto dibattuta. In particolare, il fattore di necrosi tumorale (TNF) alfa e linterleuchina-1 (IL-1) sono stati implicati come mediatori dellinfiammazione nella disfunzione reversibile dellasse HPA durante una malattia critica. Il TNF-α probabilmente altera il rilascio di ACTH stimolato dallormone di rilascio della corticotropina e numerosi studi clinici hanno riportato livelli di ACTH inappropriati in pazienti con sepsi grave.24,25 Lincidenza di CIRCI varia ampiamente dal 10% al 71% a seconda della definizione 26 Tuttavia, fare una diagnosi clinica è difficile nei pazienti in condizioni critiche perché la resistenza vascolare sistemica, la gittata cardiaca e la pressione del cuneo capillare polmonare possono essere basse, normali o anche alte.27
Mentre più test hanno è stato sviluppato per diagnosticare CIRCI, il test più comunemente usato è il test di stimolazione ACTH. In questa impostazione, i livelli casuali di cortisolo vengono controllati prima di uniniezione di 250 μg di cosintropina e poi 30-60 minuti dopo. I livelli di cortisolo e la risposta alla cosintropina possono essere interpretati per identificare una risposta surrenale insufficiente. Attualmente, un cortisolo casuale inferiore a 10-15 μg / dL o variazioni del cortisolo inferiori a 9 μg / dL sono i test migliori per la diagnosi di insufficienza surrenalica. Entrambi i valori hanno una specificità accettabilmente alta ma una sensibilità bassa.28 Diversi autori hanno dimostrato che i non sopravvissuti hanno generalmente livelli di cortisolo basali più elevati e una risposta cortisolo inferiore allACTH.26,29 Tuttavia, i livelli di cortisolo sierico libero possono essere normali nei pazienti critici che hanno cortisolo sierico totale basso; molto probabilmente come risultato di una riduzione delle proteine leganti durante i periodi di lesioni, stress e malattie critiche.30 Hamrahian e colleghi hanno studiato le risposte alla stimolazione del cortisolo totale e libero e della cosintropina in volontari sani e pazienti con sepsi. Gli autori hanno scoperto che mentre i livelli di cortisolo totale erano spesso coerenti con linsufficienza surrenalica, i livelli di cortisolo libero (non influenzati dallipoproteinemia) hanno dimostrato che questi stessi pazienti avevano una normale funzione surrenalica. Nei pazienti con ipoproteinemia grave, linsufficienza surrenalica può essere meglio definita da una concentrazione basale di cortisolo libero sierico inferiore a 2,0 μg / dL o concentrazioni di cortisolo libero stimolato con ACTH inferiori a 3,1 μg / dL.
Negli anni 90, diversi articoli hanno indicato un potenziale beneficio di un breve ciclo di terapia con corticosteroidi in pazienti critici (in particolare quelli con shock settico vasopressore-dipendente) che non hanno superato un test di stimolazione con ACTH.8,31,32 Tuttavia, nel 2008, i risultati dello studio multicentrico e multinazionale CORTICUS hanno dimostrato che lidrocortisone non può essere raccomandato come terapia adiuvante generale per lo shock settico reattivo ai vasopressori.33 Inoltre, gli autori hanno concluso che il test della corticotropina non poteva essere raccomandato per determinare quali pazienti dovrebbero ricevere la terapia con idrocortisone. In quello studio, lidrocortisone non ha migliorato la sopravvivenza o lo shock inverso, nei pazienti con shock settico, né nel complesso né nei pazienti che non hanno risposto alla cosintropina. È stato notato tuttavia che nei soccorritori, lo shock è stato invertito molto più velocemente.33
Da notare che limpostazione di una malattia critica può di per sé, e di per sé, influenzare notevolmente la sensibilità del test della cosintropina nellidentificazione dellinsufficienza surrenalica. Lo stress di malattie e lesioni critiche può aumentare notevolmente la produzione di cortisolo mentre aumenta la resistenza ai glucocorticoidi.28 I cambiamenti nella risposta allo stress durante la malattia critica combinati con la rianimazione e la gestione di questi pazienti disturbano notevolmente i livelli sierici di proteine, specialmente quelli di albumina e transcortina. Con livelli inferiori di queste proteine leganti, i livelli basali di cortisolo e post-stimolazione sono generalmente inferiori rispetto a stati simili in cui i livelli di albumina sono normali. A complicare questo, le frequenti diagnosi di unità di terapia intensiva (ICU) come sepsi e malnutrizione possono aumentare i livelli basali e smorzare la risposta del cortisolo alla stimolazione della cosintropina, rispettivamente.
A complicare ulteriormente la diagnosi di CIRCI in terapia intensiva sono il numerosi agenti comunemente usati che hanno dimostrato di interferire (in vari gradi) con i livelli di cortisolo e la reattività alla cosintropina. È stato dimostrato che diversi agenti farmacologici frequentemente utilizzati nelle popolazioni gravemente ferite e in condizioni critiche compromettono la funzione surrenalica e la steroidogenesi.34-36 Il propofol altera la steroidogenesi surrenalica, mentre agenti come midazolam, morfina e fentanil hanno dimostrato di smussare lasse HPA, interferendo così con il metabolismo dei corticosteroidi. Letomidato è un derivato dellimidazolo frequentemente utilizzato come agente di induzione per lintubazione a sequenza rapida. In pazienti critici e feriti, letomidato ha guadagnato una crescente popolarità per la sua rapida insorgenza dazione, stabilità cardiovascolare e depressione respiratoria limitata.13 Tuttavia, è ben stabilito che la soppressione surrenalica (tramite linibizione dellidrossilasi 11-b), ha portato il uso di etomidato in questione.13,37,38 Infatti, tra i maggiori fattori di rischio (coagulopatia, ventilazione meccanica, shock emorragico, uso di vasopressori e shock settico) valutati da Cotton e colleghi, luso di etomidato era lunico fattore di rischio modificabile identificato .13
È stato dimostrato che una singola dose di etomidato inibisce la produzione di cortisolo fino a 48 ore.39 Lesposizione a etomidato è un fattore di rischio per lo sviluppo di CIRCI in pazienti gravemente feriti e dovrebbero essere quando possibile.13 In una nuova analisi di uno studio clinico in doppio cieco su 299 pazienti con shock settico randomizzati a ricevere placebo o corticosteroidi, 77 (26%) pazienti hanno ricevuto etomidato. 40,41 Di questi, il 94% non ha risposto bene alla stimolazione della cosintropina e il blocco della steroidogenesi è durato circa 72 ore. Ancora più importante, la mortalità era diversa tra i pazienti trattati con etomidato randomizzati al placebo (76%) e quelli randomizzati a corticosteroidi (55%). Questa riduzione del rischio assoluto statisticamente significativa del 21% si traduce in un numero necessario per il trattamento di cinque pazienti.
Chiaramente gli steroidi hanno un posto in terapia intensiva. Tuttavia, il loro dosaggio e la durata della somministrazione rimangono incoerenti. Luso di corticosteroidi a dosaggio prolungato e dose di stress è stato valutato in dieci studi clinici controllati randomizzati in pazienti critici con sepsi e sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). È stato riportato che questa strategia di dosaggio è associata a una riduzione della mortalità, uno svezzamento più rapido degli agenti vasopressori, una diminuzione della durata della degenza in terapia intensiva e un aumento dei giorni senza ventilatore nellARDS.28 Studi randomizzati controllati che valutano i risultati di dosi elevate , trattamento con corticosteroidi a breve durata nellARDS e sepsi e non sono stati in grado di mostrare risultati migliori, e cè stata una maggiore incidenza di complicanze nei pazienti che hanno ricevuto corticosteroidi ad alte dosi.42,43 Il trattamento con corticosteroidi a dose moderata è raccomandato nei pazienti con shock settico che hanno risposto male alla rianimazione volemica e agli agenti vasopressori. Nei pazienti con ARDS grave precoce e ARDS non risolvente, il trattamento con glucocorticoidi a dose moderata deve essere considerato prima del giorno 14.
Sebbene studi precedenti abbiano suggerito che il trattamento dei pazienti con shock settico dovrebbe essere basato sui risultati di un test di stimolazione della cosintropina, i limiti di questo test nella diagnosi dellinsufficienza surrenalica nel contesto di una malattia critica, combinati con il beneficio dei corticosteroidi sia nei responder che nei non responder suggerisce che questo test non dovrebbe essere utilizzato per selezionare i pazienti che potrebbero trarre beneficio dai corticosteroidi.44 In una recente valutazione critica di come affrontare questa popolazione di pazienti quando si sospetta uninsufficienza surrenalica occulta o relativa, Marik raccomanda di iniziare il trattamento con dosi di stress di corticosteroidi nei pazienti con shock settico vasopressore-dipendente entro 12 ore dalla presentazione. Raccomanda anche di farlo senza test di stimolazione, ma piuttosto sulla base di sospetti clinici o livelli casuali di cortisolo libero.