Quoc Van Truong, MD, Jame Abraham, MD, Govardhanan Nagaiah, Mike Newton, PharmD i Lauren Veltri, MD
West Virginia University School of Medicine, Department of Medicine, Section of Hematology and Oncology, Morgantown, West Virginia
Wprowadzenie
Tylna odwracalna encefalopatia (PRES) jest zespół radiologiczny, który często charakteryzuje się bólami głowy, zaburzeniami świadomości, zaburzeniami widzenia i napadami drgawkowymi w połączeniu z typowymi objawami radiologicznymi obrzęku naczynioruchowego obejmującego obustronne płaty ciemieniowo-potyliczne.1 Jednak zespół ten nie zawsze jest odwracalny i często nie ogranicza się do istota biała lub tylne obszary mózgu. Patogeneza pozostaje niejasna, ale zwykle wiąże się z encefalopatią nadciśnieniową, rzucawką, niewydolnością nerek, znieczuleniem ogólnym i kilkoma lekami immunosupresyjnymi.2,3 Chemioterapia (np. Cisplatyna, 4 cytarabina, 5 i gemcytabina6) oraz terapie celowane (w tym rytuksymab7 i bewacyzumab8) wykazano, że powodują PRES. Po dokonaniu przeglądu piśmiennictwa opisano 5 przypadków, w których stwierdzono, że gemcytabina powoduje PRES, zwykle w połączeniu z inną chemioterapią, głównie cisplatyną. W tym przypadku opisujemy pacjentkę, u której wystąpił PRES i niedrożność tętnicy trzewnej, żyły nerkowej i żyły śledzionowej podczas otrzymywania gemcytabiny w monoterapii z powodu raka piersi z przerzutami.
Opis przypadku
U 57-letniej kobiety zdiagnozowano raka piersi na podstawie miejscowej biopsji wycinającej we wrześniu 2008 roku. W patologii stwierdzono inwazyjnego raka przewodowego, który był dobrze zróżnicowany i miał niski stopień złośliwości jądrowej z cechami zrazikowymi. Miał 1,8 cm w największym wymiarze i był w 90% dodatni dla receptorów estrogenowych (ER), dla receptorów progesteronowych (PR) w 40% dodatnich, a receptory ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (HER) -2 / neu ujemne z dodatnimi marginesami. Badanie metodą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) / tomografii komputerowej (TK) ujawniło rozległe zmiany kostne odpowiadające nowotworom złośliwym. Rozpoczęto leczenie anastrozolem (Arimidex, AstraZeneca) 1 mg dziennie i kwasem zoledronowym 4 mg raz w miesiącu w listopadzie 2008 r. Anastrozol przerwano w czerwcu 2009 r. Z powodu progresji choroby, a pacjentkę zmieniono na kapecytabinę (Xeloda, Roche). We wrześniu 2010 r. Badanie PET wykazało progresję choroby; jej chemioterapię zmieniono na gemcytabinę (1250 mg / m2
w 1. i 8. dniu 21-dniowego cyklu). Otrzymała gemcytabinę (całkowita dawka 2260 mg) najpierw 27 października, a następnie 4, 17 i 24 listopada.
Pacjentka zgłosiła się na ostry dyżur 5 dni po ostatniej dawce gemcytabiny. Skarżyła się na silny ból brzucha, nudności, wymioty i anoreksję, które utrzymywały się przez 3 dni. Inne objawy obejmowały łagodny ból głowy i niewyraźne widzenie. W chwili prezentacji jej ciśnienie krwi wynosiło 226/78 mmHg; w wywiadzie nie występowało nadciśnienie, a podczas poprzednich wizyt w klinice ciśnienie krwi było prawidłowe (skurczowe ciśnienie krwi 120–140 mmHg). U pacjenta pojawiła się preferencja dotycząca prawego wzroku, po której nastąpił uogólniony napad toniczno-kloniczny, który był świadkiem. Otrzymała lorazepam, a następnie dawkę nasycającą fosfenytoiny, co ustąpiło objawów. CT bez kontrastu mózgu było prawidłowe; W tomografii komputerowej z kontrastem brzucha i miednicy stwierdzono zakrzepicę tętnicy trzewnej, lewej żyły nerkowej i żyły śledzionowej. Na oddziale intensywnej terapii podano jej dożylnie metoprolol i poprawiło się jej ciśnienie krwi.
Pacjentka została przyjęta na oddział intensywnej terapii. Została oceniona przez neurologów, a elektroencefalogram (EEG) wykazał rozproszone spowolnienie bez aktywności epileptopodobnej. Pacjent kontynuował leczenie podtrzymujące fenytoiną i nie wystąpił nawrót napadu. Obrazowanie mózgu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) ujawniło zwiększoną intensywność sygnału istoty białej na obrazach ważonych T2 obejmujących płaty potyliczne, rozciągające się obustronnie do płatów ciemieniowych i wzgórza (ryc. 1). Kliniczny zespół radiograficzny był zgodny z PRES. Na oddziale intensywnej terapii zaczęła przyjmować enoksaparynę w leczeniu tętnicy trzewnej, lewej żyły nerkowej i zakrzepicy żyły śledzionowej. Wystąpił postępujący spadek liczby płytek krwi, do zaledwie 58 000 µl. Wynik przeciwciał przeciwko małopłytkowości indukowanej heparyną był ujemny, a test uwalniania serotoniny również był ujemny. W rozmazie krwi obwodowej nie stwierdzono żadnych schistocytów, co sugerowałoby zakrzepową plamicę małopłytkową. Trombocytopenia stopniowo się poprawiała i uważano, że jest wtórna do gemcytabiny.
Pacjentkę przeniesiono z oddziału intensywnej terapii 2 dni później. Kontynuowano ją na metoprololu z powodu początkowego podwyższonego ciśnienia krwi; po ustąpieniu PRES ciśnienie krwi wróciło do normy i nie wymagała leczenia. Leczenie fenytoiną zmieniono na lewetyracetam.Pacjent został wypisany ze szpitala 10 dni później. Ponieważ gemcytabina była najbardziej prawdopodobnym winowajcą PRES, zaprzestano jej stosowania. W czasie obserwacji rozpoczęła leczenie winorelbiną z powodu raka piersi. Powtórzony MRI 2 miesiące później ujawnił całkowite ustąpienie zmian istoty białej (ryc. 2). Pacjent został odstawiony od lewetyracetamu i nie wystąpił nawrót objawów. Obecnie toleruje terapię i dobrze sobie radzi.
Dyskusja
PRES został po raz pierwszy opisany przez Hinchey i współpracowników w 1996 roku, po obserwacji serii pacjentów, którzy zgłaszali bóle głowy, zaburzenia psychiczne. stan, drgawki, utrata wzroku i wyniki radiologiczne odwracalnych symetrycznych zaburzeń istoty białej mózgu w tylnej części mózgu w badaniu MRI.1 Hinchey wysunął hipotezę, że u tych pacjentów występuje zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). Patogeneza pozostaje niejasna, ale zwykle wiąże się z encefalopatią nadciśnieniową, rzucawką, niewydolnością nerek, znieczuleniem ogólnym, lekami immunosupresyjnymi i chemioterapeutykami. środki cytotoksyczne i celowane.1-11 Jasne wyjaśnienie mechanizmów, za pomocą których leki przeciwnowotworowe powodują PRES, było trudne do ustalenia, a precyzyjne mechanizmy mogą być bardzo zróżnicowane w zależności od konkretnego leku. Hinchey i współpracownicy zaproponowali, że mechanizmy odpowiedzialne za PRES obejmują zaburzoną regulację mózgu i dysfunkcję śródbłonka.1 Po przekroczeniu górnej granicy mózgowej autoregulacji dochodzi do hipoperfuzji mózgu, która może prowadzić do rozpadu bariery krew-mózg i pozwolić produkty krwiopochodne do miąższu mózgu.12 W ciężkich przypadkach autoregulacja może prowadzić do reaktywnego ogniskowego zwężenia naczyń, prowadzącego do zawału mózgu.13 W PRES przypisywano dysfunkcję śródbłonka, zwłaszcza w przypadku leków cytotoksycznych. Leki te mogą mieć bezpośredni toksyczny wpływ na śródbłonek naczyniowy, prowadząc do wycieku naczyń włosowatych i przerwania bariery krew-mózg, co może wywołać obrzęk naczynioruchowy.4
Russell i współpracownicy po raz pierwszy opisali związek między gemcytabiną a PRES w 2001 roku.9 Podobnie Larsen i Hansen opisali 3 przypadki odrębnych nowotworów złośliwych, w których gemcytabinę podawano z cisplatyną i / lub paklitakselem.10 Objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego rozwinęły się u wszystkich 3 pacjentów, a radiologiczne dowody leukoencefalopatii były obecne u 1 pacjenta po ponownym podaniu gemcytabiny.10 Rajasekhar a współautorzy opisali PRES, który był związany ze stosowaniem gemcytabiny w skojarzeniu z erlotynibem.11 Wśród najnowszej literatury opisującej przypadki PRES po podaniu gemcytabiny i cisplatyny6 lub karboplatyny, 14 2 dodatkowe przypadki opisują PRES związane ze schematami leczenia skojarzonego opartymi na gemcytabinie. Jak przedstawiono w Tabeli 1, PRES wystąpił przy różnych schematach leczenia zawierających gemcytabinę. We wszystkich zgłoszonych przypadkach objawy wystąpiły po podaniu więcej niż 1 dawki gemcytabiny.
Toksyczność neurologiczna związana z gemcytabiną występuje niezbyt często; senność i neuropatię obwodową odnotowano u bardzo niewielu pacjentów. Jednak, jak przedstawiono w tym przypadku i innych doniesieniach, PRES jest jednostką kliniczną, która może rozwinąć się po podaniu gemcytabiny. Chociaż PRES jest w większości przypadków procesem odwracalnym, brak rozpoznania zespołu i naprawienia jego przyczyny może skutkować ciężkim uszkodzeniem ośrodkowego układu nerwowego lub śmiercią. Dlatego zwiększanie świadomości na temat PRES jest niezbędne u pacjentów poddawanych chemioterapii tymi środkami.
1. Hinchey J, Chaves C, Appignani B i wsp. Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii. N Engl J Med. 1996; 334: 494-500.
2. Rangi PS, Partridge WJ, Newlands ES, Waldman AD. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii: możliwa późna interakcja między środkami cytotoksycznymi a znieczuleniem ogólnym. Neuroradiology. 2005; 47: 586-590.
3. Beck WT, Kuttesch JF. Objawy neurologiczne związane z cyklosporyną i doksorubicyną. Lancet. 1992; 340: 496.
4. Ito Y, Arahata Y, Goto Y i wsp. Neurotoksyczność cisplatyny objawiająca się zespołem odwracalnej tylnej leukoencefalopatii. AJNR Am J Neuroradiol. 1998; 19: 415-417.
5. Baker WJ, Royer GL Jr, Weiss RB. Cytarabina i toksyczność neurologiczna. J Clin Oncol. 1991; 9: 679-693.
6. Kwon EJ, Kim SW, Kim KK, Seo HS, Kim do Y. Przypadek zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii towarzyszącej gemcytabinie i cisplatynie. Leczenie raka. 2009; 41: 53-55.
7. Mavragani CP, Vlachoyiannopoulos PG, Kosmas N, Boletis I, Tzioufas AG, Voulgarelis M. Przypadek zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii po wlewie rytuksymabu. Reumatologia (Oxford). 2004; 43: 1450-1451.
8. Artunay O, Yuzbasioglu E, Rasier R, Sengul A, Bahcecioglu H.Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii po wstrzyknięciu do ciała szklistego bewacyzumabu u pacjenta z naczyniówkową błoną neowaskularną wtórną do makulopatii związanej z wiekiem. J Ocul Pharmacol Ther. 2010; 26: 301-303.
9. Russell MT, Nassif AS, Cacayorin ED, Awwad E, Perman W, Dunphy F. Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii związany z gemcytabiną: wyniki obrazowania MR i spektroskopii MR. Obrazowanie rezonansu Magn. 2001; 19: 129-132.
10. Larsen FO, Hansen SW. Ciężka neurotoksyczność spowodowana leczeniem gemcytabiną. Acta Oncol. 2004; 43: 590-591.
11. Rajasekhar A, George TJ Jr. Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii wywołanej gemcytabiną: opis przypadku i przegląd literatury. Onkolog. 2007; 12: 1332-1335.
12. Strandgaard S, Paulson OB. Autoregulacja mózgowa. Uderzenie. 1984; 15: 413-416.
13. Ay H, Buonanno FS, Schaefer PW i wsp. Tylna leukoencefalopatia bez ciężkiego nadciśnienia tętniczego: użyteczność MRI ważonego dyfuzyjnie. Neurologia. 1998; 51: 1369-1376.
14. Bhatt A, Farooq MU, Majid A, Kassab M. Zespół tylnej odwracalnej leukoencefalopatii związany z chemioterapią. Nat Clin Pract Neurol. 2009; 5: 163-169.
Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii
Luiz Carlos Porcello Marrone, MD, Bianca Fontana Marrone, MD, Giovani Gadonski, MD, PhD, Antônio Carlos Huf Marrone , Dr med., I dr Jaderson Costa da Costa
Oddział Neurologii, Szpital São Lucas, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS) School of Medicine, Porto Alegre, RS, Brazylia
Adres do korespondencji: Luiz Carlos Porcello Marrone, MD, Instituto do Cérebro, Oddział Neurologii Szpitala São Lucas, Pontificia Universidade Católica (PUCRS), Avenida Ipiranga 6690 (sala 220) – Porto Alegre, Brazylia; E-mail: [email protected]
Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) to jednostka kliniczno-radiologiczna charakteryzująca się bólami głowy, drgawkami, zmienionym stanem psychicznym i zaburzeniami widzenia, które są związane z obrzękiem naczyniopochodnym istoty białej, który dotyczy głównie płaty potyliczne i ciemieniowe mózgu. Ten obrzęk jest potencjalnie odwracalny w całości, ale w niektórych przypadkach może utrzymywać się bez wyleczenia.1
PRES zyskał duże uznanie od czasu jego wstępnego opisu przez Hincheya i współpracowników w 1996 roku.1 W ciągu ostatnich kilku lat zespół ten określano także jako odwracalną encefalopatię potyliczno-ciemieniową, encefalopatię hiperperfuzyjną, encefalopatię nadciśnieniową, leukoencefalopatię tylną, zespół odwracalnego tylnego obrzęku mózgu i potencjalnie odwracalną encefalopatię. Casey i współpracownicy zaproponowali termin „zespół odwracalnej tylnej encefalopatii” w 2000 r.2
Przyczyna PRES nie jest jeszcze poznana. Często wymieniany jest jako mechanizm leżący u podstaw niewydolności autoregulacyjnej z wynikającym z niej rozszerzeniem naczyń, jak to obserwuje się w encefalopatii nadciśnieniowej. 3,4 PRES jest powszechnie obserwowany w nadciśnieniu tętniczym, prawdopodobnie z powodu załamania autoregulacji Autoregulacja jest nieodłączną funkcją układu naczyniowego mózgu, mającą na celu utrzymanie stabilnego przepływu krwi niezależnie od zmian ciśnienia krwi. modele zwierzęce, w których często dochodziło do silnego wzrostu ciśnienia krwi poza górną granicę autoregulacji, poszerzenia tętniczek, uszkodzenia łożyska włośniczkowego, obrzęku naczynioruchowego i uszkodzenia naczyń ze zmienioną morfologią tętnic.5 Górne granice autoregulacji są różne u poszczególnych osób . Limity te zależą przede wszystkim od kapilarnego ciśnienia hydrostatycznego, pod wpływem skurczowego ciśnienia krwi, integralności pęcherza bariera d-mózg i inne sytuacje (różne choroby i leki neurotoksyczne) .6
Najczęstszym obrazem neuroobrazowym PRES jest podkorowa hiperintensywność T2 w ciemieniowo-potylicznym bez wzmocnienia; jednakże inne struktury, takie jak pień mózgu, móżdżek oraz płaty czołowe i skroniowe mogą być również zajęte i chociaż nieprawidłowość dotyczy głównie istoty białej podkorowej, może również dotyczyć kory i zwojów podstawy. Obrzęk zwykle ustępuje całkowicie.7,8 W przeglądzie 53 przypadków PRES Liman i współpracownicy stwierdzili całkowitą odwracalność obrzęku w 58% przypadków i częściową odwracalność w 26% przypadków.9
Wiele czynników może wywołać PRES; najczęstsze są ostre podwyższenie ciśnienia krwi, nieprawidłowa czynność nerek i terapia immunosupresyjna.1 Inne możliwe etiologie to rzucawka, 10-12 przeszczepów, 13 nowotwory i chemioterapia, 8 oraz ostra lub przewlekła choroba nerek.14 Ogólnie, przypadki PRES są związane z wyższym ciśnieniem krwi lub zaburzeniami czynności nerek.1,8-10
Truong i współpracownicy opisali bardzo interesujący przypadek 57-letniej kobiety z rakiem piersi z przerzutami, u której wystąpiły objawy kliniczne PRES (ból głowy, nudności, zaburzenia widzenia i drgawki) związane z nadciśnieniem tętniczym 5 dni po zastosowaniu gemcytabiny.15 W obrazowaniu ostrego rezonansu magnetycznego mózgu (MRI; T2) stwierdzono zwiększony sygnał w płatach potylicznych i ciemieniowych. Pacjentka otrzymała 2 miesiące później kolejny rezonans magnetyczny, który wykazał odwracalność zmian.
W poprzednim raporcie nasza grupa opisała przypadek 74-letniej kobiety, która otrzymała adiuwant gemcytabinę (1000 mg / m2 w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu) w monoterapii gruczolakoraka trzustki w stadium IIa. Podczas tego leczenia wystąpił napad toniczno-kloniczny i rozmycie wzroku; MRI mózgu (sekwencje obrazu z odwróceniem odwrócenia z osłabionym płynem) ujawniły podkorową hiperintensywność T2 zarówno w płatach potylicznych, jak i skroniowych. W tym raporcie wykazaliśmy, że gemcytabina była związana z PRES, niezależnie od innych leków.8
Żadna pojedyncza klasa ani środek przeciwnowotworowy nie był konsekwentnie powiązany z PRES, chociaż niektóre chemioterapeutyki mogą bezpośrednio wywoływać mikrokrążenie ośrodkowego układu nerwowego. uraz.16 Prawdopodobieństwo wystąpienia PRES jest większe po wielolekowej terapii przeciwnowotworowej dużymi dawkami, zwykle w przypadku nowotworów układu krwiotwórczego.17,18
Dokładna przyczyna PRES pozostaje zagadkowa, a optymalne leczenie nie zostało jeszcze ustalone . Jednak natychmiastowe leczenie ciężkiego nadciśnienia, napadów i odstawienie czynników sprawczych było podstawowymi strategiami leczenia PRES. Jeśli zespół ten nie zostanie rozpoznany i leczony szybko i odpowiednio, może przejść do niedokrwienia i krwotoku z trwałymi deficytami. Dlatego dalsze rozpoznawanie i badanie PRES ma kluczowe znaczenie dla lekarzy i naukowców.
1. Hinchey J, Chaves C, Appignani B i wsp. Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii. N Engl J Med. 1996; 334: 494-500.
2. Casey SO, Sampaio RC, Michel E i wsp. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii: przydatność obrazowania MR z osłabionym płynem odwrócenia regeneracji w wykrywaniu zmian korowych i podkorowych. AJNR Am J Neuroradiol. 2000; 21: 1199-1206.
3. Schwartz RB. Encefalopatie hiperperfuzyjne: encefalopatia nadciśnieniowa i stany pokrewne. Neurolog. 2002; 8: 22-34.
4. Bartynski WS, Boardman JF. Angiografia cewnikowa, angiografia MR i perfuzja MR w zespole tylnej odwracalnej encefalopatii. AJNR Am J Neuroradiol. 2008; 29: 447-455.
5. Auer LM. Patogeneza encefalopatii nadciśnieniowej: dane eksperymentalne i ich znaczenie kliniczne, ze szczególnym uwzględnieniem pacjentów neurochirurgicznych. Acta Neurochir Suppl (Wiedeń). 1978; 27: 1-111.
6. Feske SK. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii: przegląd. Semin Neurol. 2011; 31: 202-215.
8. Marrone LCP, Marrone BF, Raya JP i wsp. Monoterapia gemcytabiną związana z zespołem tylnej odwracalnej encefalopatii. Case Rep Oncol. 2011; 4: 82-87.
9. Liman TG, Bohner G, Heuschmann PU, Endres M, Siebert E.Kliniczne i radiologiczne spektrum zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii: retrospektywne badanie berlińskiego PRES. J Neurol. 30 czerwca 2011.
10. Schwartz RB, Feske SK, Polak JF i wsp. Stan przedrzucawkowy-rzucawka: kliniczne i neuroradiograficzne korelacje i wgląd w patogenezę encefalopatii nadciśnieniowej. Radiologia. 2000; 217: 371-376.
11. Colosimo C Jr, Fileni A, Moschini M i wsp. Wyniki CT w rzucawce. Neuroradiology. 1985; 27: 313-317.
12. Lewis LK, Hinshaw DB Jr, Will AD i wsp. TK i angiograficzna korelacja ciężkiej choroby neurologicznej w toksemii ciąży. Neuroradiology. 1988; 30: 59-64.
13. Bartynski WS, Tan HP, Boardman JF i wsp. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii po przeszczepieniu narządu miąższowego. AJNR Am J Neuroradiol. 2008; 29: 924-930.
14. Gokce M, Dogan E, Nacitarhan S, Demirpolat G. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii wywołanej encefalopatią nadciśnieniową i ostrą mocznicą. Neurocrit Care. 2006; 4: 133-136.
15. Quoc T, Jame A, Govardhanan N, Mike N, Lauren V. Gemcytabina związana z zespołem tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES): opis przypadku i przegląd literatury. Clin Adv Hematol Oncol. 2012; 10: 611-613.
16. Rajasekhar A, George TJ Jr. Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii wywołanej gemcytabiną: opis przypadku i przegląd literatury. Onkolog. 2007; 12: 1332-1335.
17. Cooney MJ, Bradley WG, Symko SC, Patel ST, Groncy PK. Encefalopatia nadciśnieniowa: powikłanie u dzieci leczonych z powodu zaburzeń mieloproliferacyjnych – opis trzech przypadków. Radiologia. 2000; 214: 711-716.
18. Morris EB, Laningham FH, Sandlund JT, Khan RB: Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii u dzieci z rakiem. Rak krwi Pediatr. 2007; 48: 152-159.