FARMAKOLOGIA KLINICZNA
Mechanizm działania
Alfuzosyna jest wybiórczym antagonista postsynaptycznych receptorów alfa1-adrenergicznych, które znajdują się w prostacie, podstawie pęcherza, szyjce pęcherza, torebce gruczołu krokowego i cewce moczowej sterczowej.
Farmakodynamika
Alfuzosyna wykazuje selektywność w stosunku do alfa-adrenergicznych receptory w dolnych drogach moczowych. Blokada tych adrenoreceptorów może powodować rozluźnienie mięśni gładkich szyi pęcherza i prostaty, co prowadzi do poprawy przepływu moczu i zmniejszenia objawów BPH.
Elektrofizjologia serca
Efekt 10 mg i 40 mg alfuzosyny w odstępie QT oceniano w podwójnie zaślepionym, randomizowanym, kontrolowanym placebo i aktywnym (moksyfloksacyna 400 mg), czterokierunkowym badaniu krzyżowym z pojedynczą dawką u 45 zdrowych, białych mężczyzn w wieku od 19 do 45 lat. Odstęp QT mierzono w momencie maksymalnego stężenia alfuzosyny w osoczu. Wybrano dawkę 40 mg alfuzosyny, ponieważ osiąga ona wyższe stężenia we krwi niż dawki uzyskiwane przy jednoczesnym podawaniu preparatu UROXATRAL i ketokonazolu 400 mg. W Tabeli 3 podsumowano wpływ na nieskorygowany odstęp QT i średni skorygowany odstęp QT (QTc) z różnymi metodami korekcji (Fridericia, metody korekcji specyficzne dla populacji i osobnika) w czasie maksymalnego stężenia alfuzosyny w osoczu. Żadna z tych metodologii korekty nie jest bardziej trafna. Średnia zmiana częstości akcji serca związana z dawką alfuzosyny w dawce 10 mg w tym badaniu wynosiła 5,2 uderzeń / minutę i 5,8 uderzeń / minutę dla 40 mg alfuzosyny. Zmiana częstości akcji serca po podaniu moksyfloksacyny wyniosła 2,8 uderzeń / min.
Tabela 3. Średnie zmiany QT i QTc w msec (95% CI) od wizyty początkowej w punkcie Tmax (w porównaniu z placebo) z różnymi metodami korygowania wpływ na częstość akcji serca.
Efekt QT wydawał się większy dla 40 mg w porównaniu z 10 mg alfuzosyny. Działanie największej badanej dawki alfuzosyny (czterokrotnie większej od dawki terapeutycznej) nie wydawało się tak duże, jak w przypadku moksyfloksacyny jako kontroli aktywnej w jej dawce terapeutycznej. Badanie to jednak nie zostało zaprojektowane w celu dokonania bezpośrednich porównań statystycznych między lekami lub poziomami dawek. Nie ma oznak Torsade de Pointes w rozległych doświadczeniach po wprowadzeniu alfuzosyny do obrotu poza Stanami Zjednoczonymi. W oddzielnym badaniu QT po wprowadzeniu produktu do obrotu oceniano wpływ jednoczesnego podawania 10 mg alfuzosyny z lekiem o podobnej wielkości efektu QT. W tym badaniu średni wzrost odstępu QTcF po podaniu samej alfuzosyny w dawce 10 mg, po odjęciu placebo, wynosił 1,9 ms (górna granica 95% CI, 5,5 ms). Jednoczesne podawanie tych dwóch leków wykazało zwiększony efekt QT w porównaniu z jednym lekiem. Ten wzrost QTcF był tylko addytywny. Chociaż badanie to nie zostało zaprojektowane w celu dokonania bezpośrednich porównań statystycznych między lekami, wzrost odstępu QT w przypadku obu leków podawanych razem wydaje się być mniejszy niż wzrost odstępu QTcF obserwowany w przypadku kontroli pozytywnej moksyfloksacyny w dawce 400 mg. Wpływ kliniczny tych zmian odstępu QTc jest nieznany.
Farmakokinetyka
Farmakokinetykę preparatu UROXATRAL oceniano u dorosłych, zdrowych ochotników płci męskiej po pojedynczym i / lub wielokrotnym podaniu w dawkach dobowych w zakresie 7,5 mg do 30 mg oraz u pacjentów z BPH w dawkach od 7,5 mg do 15 mg.
Wchłanianie
Całkowita biodostępność tabletek UROXATRAL 10 mg po posiłku wynosi 49%. Po wielokrotnym podaniu 10 mg UROXATRALU po posiłku, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosi 8 godzin. Cmax i AUC0-24 wynoszą odpowiednio 13,6 (SD = 5,6) ng / ml i 194 (SD = 75) ng · h / ml. UROXATRAL wykazuje liniową kinetykę po pojedynczym i wielokrotnym podaniu do 30 mg. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są po podaniu drugiej dawki leku UROXATRAL. Stężenia alfuzosyny w osoczu w stanie stacjonarnym są od 1,2 do 1,6 razy większe niż obserwowane po pojedynczym podaniu.
Wpływ pokarmu
Jak pokazano na rycinie 1, stopień wchłaniania wynosi 50% niższe w warunkach na czczo. Dlatego UROXATRAL należy przyjmować z jedzeniem i każdego dnia z tym samym posiłkiem.
Rysunek 1 – Profile średniego (SEM) stężenia alfuzosyny w osoczu w czasie po jednorazowym podaniu leku UROXATRAL 10 mg w tabletkach do 8 zdrowych Wolontariusze w wieku podeszłym w stanach na diecie i na czczo
Dystrybucja
Objętość dystrybucji po podaniu dożylnym u zdrowych ochotników płci męskiej w średnim wieku wynosiła 3,2 l / kg. Wyniki badań in vitro wskazują, że alfuzosyna wiąże się w umiarkowanym stopniu z białkami ludzkiego osocza (82% do 90%), z liniowym wiązaniem w szerokim zakresie stężeń (od 5 do 5000 ng / ml).
Metabolizm
Alfuzosyna podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, a tylko 11% podanej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem.Alfuzosyna jest metabolizowana przez trzy szlaki metaboliczne: utlenianie, O-demetylację i N-dealkilację. Metabolity nie są aktywne farmakologicznie. CYP3A4 jest główną izoformą enzymu wątrobowego biorącą udział w jego metabolizmie.
Wydalanie
Po doustnym podaniu roztworu alfuzosyny znakowanej 14C, odzysk radioaktywności po 7 dniach (wyrażony jako procent podana dawka) wynosiła 69% w kale i 24% w moczu. Po podaniu doustnym tabletek UROXATRAL 10 mg pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 10 godzin.
Specyficzne populacje
Stosowanie w podeszłym wieku
W ocenie farmakokinetyki w fazie W 3 badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z BPH nie stwierdzono związku między maksymalnym stężeniem alfuzosyny w osoczu a wiekiem. Jednak najniższe poziomy były dodatnio skorelowane z wiekiem. Stężenia u osób w wieku ≥ 75 lat były o około 35% większe niż u osób poniżej 65 lat.
Zaburzenia czynności nerek
Profile farmakokinetyczne leku UROXATRAL 10 mg tabletki u osób z prawidłowa czynność nerek (CLCR > 80 ml / min), łagodne zaburzenia (CLCR 60 do 80 ml / min), umiarkowane zaburzenia (CLCR 30 do 59 ml / min) i ciężkie zaburzenia (CLCR < 30 ml / min). Te prześwity zostały obliczone według wzoru Cockcrofta-Gaulta. W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek średnie wartości Cmax i AUC wzrosły o około 50% u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
Zaburzenia czynności wątroby
Farmakokinetyka leku UROXATRAL nie były badane u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (kategorie B i C w skali Child-Pugh) pozorny klirens osoczowy (CL / F) zmniejszył się do około jednej trzeciej do jednej czwartej obserwowanego u zdrowych osób. To zmniejszenie klirensu powoduje od trzech do czterech razy większe stężenia alfuzosyny w osoczu u tych pacjentów w porównaniu z osobami zdrowymi. Dlatego UROXATRAL jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Stosowanie u dzieci.
Tabletki UROXATRAL nie są wskazane do stosowania u dzieci.
Lek -Interakcje lekowe
Interakcje metaboliczne
CYP3A4 to główna izoforma enzymu wątrobowego biorąca udział w metabolizmie alfuzosyny.
Silne inhibitory CYP3A4
Wielokrotne doustne podawanie 400 mg / dobę ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, po podaniu pojedynczej dawki 10 mg alfuzosyny zwiększyło Cmax alfuzosyny 2,3-krotnie i AUClast 3,2-krotnie.
W innym badaniu , wielokrotne doustne podanie mniejszej (200 mg / dobę) dawki ketokonazolu po podaniu pojedynczej dawki 10 mg alfuzosyny zwiększało Cmax alfuzosyny 2,1-krotnie, a AUClast 2,5-krotnie.
Dlatego też UROXATRAL jest przeciwwskazane do jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, itrakonazolem lub rytonawirem) z powodu zwiększonej ekspozycji na alfuzosynę.
Umiarkowane inhibitory CYP3A4
Diltiazem
Wielokrotne jednoczesne podawanie 240 mg / dobę diltiazemu, umiarkowanie silnego inhibitora CYP3A4, z 7,5 mg / dobę (2,5 mg trzy razy dziennie) alfuzosyna (równoważna ekspozycji na UROXATRAL) zwiększała Cmax i AUC0-24 alfuzosyny odpowiednio 1,5 i 1,3 razy. Alfuzosyna 1,4-krotnie zwiększała Cmax i AUC0-12 diltiazemu. Chociaż w tym badaniu nie zaobserwowano żadnych zmian ciśnienia krwi, diltiazem jest lekiem przeciwnadciśnieniowym, a połączenie leku UROXATRAL i leków przeciwnadciśnieniowych może powodować niedociśnienie u niektórych pacjentów.
W mikrosomach wątroby ludzkiej w stężeniach, które są osiągane w dawce terapeutycznej, alfuzosyna nie hamuje izoenzymów CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 ani 3A4. W pierwotnej hodowli ludzkich hepatocytów alfuzosyna nie indukowała izoenzymów CYP1A, 2A6 ani 3A4.
Inne interakcje
Warfaryna
Wielokrotne podanie tabletki o natychmiastowym uwalnianiu preparat alfuzosyny w dawce 5 mg dwa razy dziennie przez sześć dni dla sześciu zdrowych ochotników płci męskiej nie wpłynął na odpowiedź farmakologiczną na pojedynczą dawkę 25 mg warfaryny doustnej.
Digoksyna
Wielokrotne jednoczesne podawanie UROXATRAL 10 mg tabletki i digoksyna 0,25 mg / dobę przez 7 dni nie wpłynęło na farmakokinetykę w stanie stacjonarnym żadnego z leków.
Cymetydyna
Wielokrotne podawanie 1 g / dobę cymetydyny zwiększone wartości Cmax i AUC alfuzosyny o 20%.
Atenolol
Pojedyncze podanie 100 mg atenololu z pojedynczą dawką 2,5 mg tabletki alfuzosyny o natychmiastowym uwalnianiu ośmiu zdrowym, młodym ochotnikom płci męskiej zwiększenie wartości Cmax i AUC alfuzosyny odpowiednio o 28% i 21%. Alfuzosyna zwiększała wartości Cmax i AUC atenololu odpowiednio o 26% i 14%. W tym badaniu skojarzenie alfuzosyny z atenololem spowodowało znaczące obniżenie średniego ciśnienia krwi i średniej częstości akcji serca. .
Hydrochlorotiazyd
Jednorazowe podanie 25 mg hydrochlorotiazydu nie zmieniło parametrów farmakokinetycznych alfuzosyny. Nie było dowodów na interakcję farmakodynamiczną między alfuzosyną i hydrochlorotiazydem u 8 pacjentów w tym badaniu.
Badania kliniczne
W tych trzech badaniach występowały dwie podstawowe zmienne skuteczności. International Prostate Symptom Score (IPSS lub AUA Symptom Score) składa się z siedmiu pytań, które oceniają nasilenie objawów zarówno podrażniających (częstość, parcie na mocz, nokturia), jak i obturacyjnych (niepełne opróżnianie, zatrzymywanie i uruchamianie, słaby strumień i parcie lub wysiłek) , z możliwymi wynikami w zakresie od 0 do 35, przy czym wyższe wyniki liczbowe w całkowitym wyniku objawów IPSS reprezentują większe nasilenie objawów. Drugą zmienną skuteczności był szczytowy przepływ moczu. Maksymalne natężenie przepływu mierzono tuż przed następną dawką w badaniu 2 i średnio 16 godzin po podaniu w badaniach 1 i 3.
Wystąpiło statystycznie istotne zmniejszenie od wartości początkowej do ostatniej oceny (tydzień 12) w całkowitym wyniku objawów IPSS w porównaniu z placebo we wszystkich trzech badaniach, wskazując na zmniejszenie nasilenia objawów (Tabela 5 oraz Ryciny 2, 3 i 4).
Tabela 4 – Średnia zmiana (SD) z Punkt wyjściowy do 12 tygodnia w międzynarodowym wskaźniku objawów prostaty w trzech randomizowanych, kontrolowanych, podwójnie zaślepionych badaniach
Rycina 2 – Średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej w całkowitym wyniku objawów IPSS: badanie 1
Rysunek 3 – Średnia Zmiana od punktu początkowego w całkowitym wyniku objawów IPSS: próba 2
Rysunek 4 – Średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej w całkowitym wyniku objawów IPSS: próba 3
Szczytowe natężenie przepływu moczu wzrosło istotnie statystycznie od wartości początkowej do ostatniej oceny (tydzień 12) w porównaniu z placebo w badaniach 1 i 2 (Tabela 5 i Ryciny 5, 6 i 7).
Tabela 5 – Średnia (SD) zmiana szczytowego przepływu moczu od wizyty początkowej do tygodnia 12 (ml / sek) w trzech randomizowanych, kontrolowanych, podwójnie zaślepionych badaniach
Rysunek 5 – Średnia zmiana szczytowego przepływu moczu (ml / s) w stosunku do wartości wyjściowej: Próba 1
Rysunek 6 – Średnia zmiana od wartości wyjściowej w szczytowym przepływie moczu (ml / s): Próba 2
Rysunek 7 – Średnia zmiana szczytowego przepływu moczu (ml / s) w stosunku do wartości początkowej: Próba 3
Średni całkowity IPSS zmniejszyła się przy pierwszej zaplanowanej obserwacji a t W dniu 28. i średnie maksymalne natężenie przepływu wzrosły począwszy od pierwszej zaplanowanej obserwacji w dniu 14 w badaniach 2 i 3 oraz w dniu 28 w badaniu 1.