Udostępnij
Lipoproteina (a) lub Lp (a) to charakterystyczna cząstka z dwoma składniki: rdzeń lipoproteinowy przypominający LDL, wraz z otoczką zawierającą apolipoproteinę (a) lub apo (a). Jest również charakterystyczny, ponieważ został nazwany jedną z ostatecznych granic w zarządzaniu lipidami – i nie bez powodu. Podwyższony poziom Lp (a) we krwi wynika przede wszystkim z genetycznej zmienności genu LPA, który koduje apo (a) i nie może być obniżony dietą, ćwiczeniami lub obecnymi terapiami obniżającymi stężenie lipidów.
„Łącząc miażdżycowe efekty LDL z prozakrzepowymi efektami apo (a), podwyższone Lp (a) zasadniczo wywołuje u osób dotkniętych chorobą podwójną falę szkodliwych skutków miażdżycowych” – wyjaśnia dr Steven Nissen. , Chief Academic Officer of Cleveland Clinics Heart & Vascular Institute.
Skutki te objawiają się zwiększonym ryzykiem – i często przyspieszonym przebiegiem – chorób sercowo-naczyniowych, w szczególności przedwczesny zawał mięśnia sercowego (MI), żylna choroba zakrzepowo-zatorowa i zwapnienie zwężenia aorty.
Co ciekawe, pomimo postępu w obniżaniu LDL-C w ciągu ostatnich trzech dekad, pozostaje podgrupa pacjentów, u których poziom LDL-C nie spadek zgodnie z oczekiwaniami po optymalnej terapii statynami lub innymi lekami zmniejszającymi stężenie lipidów lody. W niektórych z tych przypadków tak zwanej oporności na statyny winowajcą jest bardzo wysoki poziom Lp (a), który przyczynia się do stężenia LDL-C mierzonego laboratoryjnie.
Zakres i skala badania ryzyko
Uważa się, że normalne poziomy Lp (a) są niższe niż 25 mg / dl, ze znacznym ryzykiem incydentów miażdżycowo-zakrzepowych rozpoczynających się od poziomów między 50 a 70 mg / dl, a następnie wzrastających. A to ryzyko wcale nie jest rzadkie: 64 miliony mieszkańców USA ma poziom Lp (a) 60 mg / dl lub wyższy. Ponad 3 miliony ma poziomy 180 mg / dl lub więcej, co wiąże się z niezwykle wysokim ryzykiem.
Pomimo tak powszechnych i znaczących zagrożeń klinicznych, poziomy Lp (a) są rzadko mierzone w praktyce klinicznej, głównie z powodu jak dotąd nie było skutecznych farmakoterapii obniżających Lp (a). Obejmuje to statyny, które w rzeczywistości mogą nieznacznie podnieść poziom Lp (a).
Ten brak terapii prawdopodobnie wkrótce się skończy, dzięki jednemu lub więcej podejściom do wyciszania genów w obniżeniu Lp (a) teraz poniżej badania.
Stosowanie antysensownego podejścia opartego na oligonukleotydach
Najdalej idące podejście obejmuje terapię antysensownymi oligonukleotydami (ASO) i jest przedmiotem nowo rozpoczętego międzynarodowego badania III fazy z Cleveland Clinic jako Centrum koordynujące, dr Nissen jako przewodniczący badania i kierownik działu kardiologii prewencyjnej w Cleveland Clinic, MD Leslie Cho, jako główny badacz.
„Podejście ASO do wyciszania genów obejmuje jednoniciowe DNA, które wiąże się z informacyjnym RNA, które jest następnie degradowane, tak że wiadomość o wytwarzaniu apo (a) nigdy nie jest przekazywana ”- wyjaśnia dr Nissen (patrz rysunek).„ To tak, jakbyś wyłączał gen LPA odpowiedzialny za podwyższony poziom Lp ( a) poziomy. ”
Rysunek. Mechanizm działania terapii antysensownej Lp (a). Oligonukleotyd antysensowny (ASO) jest nicią podobną do DNA, która łączy się z informacyjnym RNA odpowiedzialnym za produkcję apolipoproteiny (a) lub Apo (a). Kompleks Apo (a) i ASO jest następnie degradowany przez RNazy. W przypadku braku Apo (a) cząstka Lp (a) nie może zostać złożona, a jej poziomy w krążeniu spadają nawet o 80%.
Zaznacza, że specjalistyczna terapia ASO, znana jako APO (a) -LRx jest sprzężony z N-acetylogalaktozaminą (GalNAc3), skutecznym ligandem receptora asialoglikoproteinowego na powierzchni hepatocytów. „Takie podejście pomaga terapii gromadzić się w wątrobie, dzięki czemu nie pozostaje ona zbytnio w krwiobiegu, co minimalizuje potencjalne skutki uboczne” – mówi.
Sprzężenie z GalNAc3 zwiększyło siłę terapii do 30- dwukrotnie większa niż w przypadku macierzystego ASO, umożliwiając znacznie niższe dawkowanie i lepszą tolerancję. W niedawno opublikowanych danych z badań fazy 2 u 286 pacjentów (N Engl J Med. 2020; 382: 244-255), 20 mg APO (a) -LRx raz w tygodniu zmniejszył poziom Lp (a) w osoczu średnio o 80% bez znaczących problemów z bezpieczeństwem.
Czteroletnie badanie wyników klinicznych
Nowe badanie fazy 3, które Dr. Nissen przewodniczy, znany jako Lp (a) HORIZON (NCT04043552), ma na celu ostateczną ocenę skuteczności i bezpieczeństwa APO (a) -LRx wśród 7680 pacjentów na całym świecie. Uczestnicy mają rozpoznaną chorobę wieńcową i należą do jednej z dwóch Lp ( a) warstwy: ≥ 70 mg / dl i ≥ 90 mg / dl.Otrzymają optymalną terapię podstawową, w tym statyny, i zostaną przydzieleni losowo do czteroletniej terapii z placebo lub APO (a) -LRx 80 mg podawanymi we wstrzyknięciach podskórnych raz w miesiącu.
Lp (a) HORIZON to badanie wyników, w którym głównym kryterium był czas do pierwszego wystąpienia złożonego punktu końcowego, którym jest zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub pilna rewaskularyzacja wieńcowa wymagająca hospitalizacji. Wyniki zostaną ocenione dla obu warstw wyjściowych poziomów Lp (a) (≥ 70 i ≥ 90 mg / dl). Zakończenie badania spodziewane jest w 2024 r.
„To jest próba z ogromnymi konsekwencjami dla zdrowia publicznego”, zauważa dr Nissen. „Zmniejszenie Lp (a) rzeczywiście stanowi jedną z ostatnich granic zarządzania lipidami. Jesteśmy optymistami, gdy dochodzenie jest w toku. ”
Udostępnij
- antysensowny oligonukleotyd dyslipidemia lipoproteina (a) Lp (a)