Kosyntropina i diagnostyka niedoczynności kory nadnerczy
W przypadku pierwotnej i wtórnej niedoczynności kory nadnerczy losowo kortyzol same poziomy zwykle nie są wystarczające do postawienia diagnozy z powodu dużych wahań wynikających z pulsacyjnego charakteru i dobowych wahań wydzielania. Poziomy kortyzolu są zwykle najwyższe wcześnie rano, a najniższe około północy. Odpowiedź kortyzolu na kosyntropinę wykazuje dużą zmienność wśród osób zdrowych. Na odpowiedź wpływa kilka czynników, w tym poziom stresu, skład ciała, poziom globuliny wiążącej kortykosteroidy w surowicy oraz indywidualne różnice w osi HPA. Test z kosyntropiną działa dobrze u pacjentów z pierwotną niedoczynnością kory nadnerczy, ale mniejsza czułość u pacjentów z wtórną niedoczynnością kory nadnerczy wymusza zastosowanie testów polegających na stymulacji podwzgórza, jeśli prawdopodobieństwo przedtestowe jest wystarczająco wysokie. Charakterystyka działania testów z kosyntropiną 250 μg i 1 μg jest podobna.20
Wykazano, że test stymulacji ACTH w małej dawce (1 μg) jest bardziej czuły i specyficzny niż test wysokodawkowy ( 250 μg); preferowany jest test wysokiej dawki, ponieważ test niskiej dawki nie został zwalidowany.20,21 Test ma zgłoszoną swoistość 95%, z czułością 97%, 57% i 61% dla pierwotnej niewydolności kory nadnerczy (250 μg test z kosyntropiną), wtórna niedoczynność kory nadnerczy (test z kotyntropiną 250 μg) i wtórna niedoczynność kory nadnerczy (test z kosyntropiną 1 μg). W związku z tym test stymulacji kosyntropiną jest pomocny do rozstrzygnięcia we wtórnej AI, ale nie do jej wykluczenia.20 U osób bez stresu niewydolność kory nadnerczy jest potwierdzana, gdy wyjściowy poziom kortyzolu jest mniejszy niż 3 μg / dl lub 250 μg kortyzolu stymulowanego ACTH jest mniejszy. niż 18–20 μg / dL. 3,20,22 Alternatywnie podejrzenie AI można zdiagnozować z poziomem post-kosyntropiny wynoszącym co najmniej 20 μg / dl dla pierwotnej AI i co najmniej 25–30 μg / dl dla wtórnej AI.
Diagnostyka i leczenie niewydolności kory nadnerczy w ciężkiej chorobie jest przedmiotem kontrowersji od ponad 30 lat. W 1977 r. Sibbald i współpracownicy donieśli, że prawie 20% pacjentów we wstrząsie septycznym reaguje na podanie ACTH w sposób niższy od normy.23 Jednak od tego czasu diagnoza (a nawet istnienie) CIRCI była przedmiotem wielu dyskusji. W szczególności, czynnik martwicy nowotworu (TNF) alfa i interleukina-1 (IL-1) odgrywają rolę mediatorów zapalenia w odwracalnej dysfunkcji osi HPA podczas krytycznej choroby. TNF-α prawdopodobnie upośledza uwalnianie ACTH stymulowane hormonem uwalniającym kortykotropinę, aw wielu badaniach klinicznych stwierdzono nieprawidłowo niskie stężenia ACTH u pacjentów z ciężką posocznicą.24,25 Częstość występowania CIRCI waha się w szerokim zakresie od 10% do 71% w zależności od definicji 26 Jednak postawienie diagnozy klinicznej jest trudne u pacjentów w stanie krytycznym, ponieważ ogólnoustrojowy opór naczyniowy, rzut serca i ciśnienie zaklinowania w kapilarach płucnych mogą być niskie, prawidłowe lub nawet wysokie27.
został opracowany do diagnozowania CIRCI, najczęściej stosowanym testem jest test stymulacji ACTH. W tym ustawieniu losowe poziomy kortyzolu są sprawdzane przed wstrzyknięciem 250 μg kosyntropiny, a następnie 30–60 minut później. Poziom kortyzolu i odpowiedź na kosyntropinę można interpretować w celu wykrycia niewystarczającej odpowiedzi nadnerczy. Obecnie najlepszym testem do diagnostyki niewydolności kory nadnerczy jest albo losowy poziom kortyzolu niższy niż 10-15 μg / dl lub zmiany poziomu kortyzolu poniżej 9 μg / dl. Obie wartości mają akceptowalnie wysoką specyficzność, ale niską czułość28. Kilku autorów wykazało, że osoby, które nie przeżyły, generalnie mają wyższe wyjściowe poziomy kortyzolu i niższą odpowiedź kortyzolu na ACTH.26,29 Jednak u pacjentów w stanie krytycznym, niski całkowity kortyzol w surowicy; najprawdopodobniej w wyniku zmniejszenia ilości białek wiążących w czasie urazu, stresu i krytycznej choroby.30 Hamrahian i wsp. badali odpowiedzi na stymulację całkowitego i wolnego kortyzolu, a także kosyntropiny u zdrowych ochotników i pacjentów z posocznicą. Autorzy stwierdzili, że chociaż całkowity poziom kortyzolu był często zgodny z niewydolnością nadnerczy, poziom wolnego kortyzolu (na który nie miała wpływu hipoproteinemia) wykazał, że ci sami pacjenci mieli prawidłową czynność nadnerczy. U pacjentów z ciężką hipoproteinemią niewydolność kory nadnerczy można najlepiej zdefiniować przez wyjściowe stężenie wolnego kortyzolu w surowicy poniżej 2,0 μg / dl lub stężenie wolnego kortyzolu stymulowanego ACTH poniżej 3,1 μg / dl.
W latach 90. kilka prac wskazywało na potencjalne korzyści z krótkiego cyklu leczenia kortykosteroidami u pacjentów w stanie krytycznym (szczególnie tych ze wstrząsem septycznym zależnym od wazopresorów), którzy nie przeszli testu stymulacji ACTH.8,31,32 Jednak w 2008 r. Wyniki wieloośrodkowego, międzynarodowego badania CORTICUS wykazały, że hydrokortyzon nie może być zalecany jako ogólna terapia adiuwantowa we wstrząsie septycznym reagującym na wazopresory.33 Ponadto autorzy doszli do wniosku, że nie można zalecać badania kortykotropiny określić, którzy pacjenci powinni otrzymać terapię hydrokortyzonem. W tym badaniu hydrokortyzon nie poprawiał przeżycia ani wstrząsu wstrząsowego u pacjentów ze wstrząsem septycznym, ani w ogóle, ani u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na kosyntropinę. Zauważono jednak, że u osób reagujących szok odwracał się znacznie szybciej.33
Należy zauważyć, że stan krytycznej choroby może samo w sobie znacznie wpłynąć na czułość testu na kosyntropinę w rozpoznawaniu niewydolności nadnerczy. Stres związany z krytyczną chorobą i urazem może znacznie zwiększyć produkcję kortyzolu, jednocześnie zwiększając oporność na glukokortykoidy. 28 Zmiany w odpowiedzi na stres podczas krytycznej choroby w połączeniu z resuscytacją i leczeniem tych pacjentów znacznie zaburzają poziom białek w surowicy, zwłaszcza albuminy i transkortyny. Przy niższych poziomach tych białek wiążących wyjściowy poziom kortyzolu i poziomy po stymulacji są na ogół niższe niż w podobnych stanach, w których poziomy albuminy są prawidłowe. Co komplikuje to, częste diagnozy na oddziale intensywnej terapii (OIT), takie jak posocznica i niedożywienie, mogą zwiększyć poziomy wyjściowe i odpowiednio osłabić odpowiedź kortyzolu na stymulację kosyntropiną.
Dalszymi komplikacjami rozpoznania CIRCI na oddziale intensywnej terapii są: liczne powszechnie stosowane środki, które, jak wykazano, wpływają (w różnym stopniu) na poziom kortyzolu i odpowiedź na kosyntropinę. Wykazano, że kilka środków farmakologicznych często stosowanych w ciężko rannych i krytycznie chorych populacjach upośledza czynność nadnerczy i steroidogenezę.34-36 Propofol osłabia steroidogenezę nadnerczy, podczas gdy środki takie jak midazolam, morfina i fentanyl osłabiają oś HPA, w ten sposób zaburzając metabolizm kortykosteroidów. Etomidat jest pochodną imidazolu, często stosowaną jako środek indukcyjny do szybkiej intubacji sekwencyjnej. U pacjentów w stanie krytycznym i po urazach etomidat zyskuje coraz większą popularność ze względu na szybki początek działania, stabilność układu sercowo-naczyniowego i ograniczoną depresję oddechową.13 Jednak dobrze wiadomo, że zahamowanie czynności kory nadnerczy (poprzez hamowanie hydroksylazy 11-b) spowodowało stosowanie etomidatu w wątpliwość13,37,38 W rzeczywistości, wśród głównych czynników ryzyka (koagulopatia, wentylacja mechaniczna, wstrząs krwotoczny, stosowanie wazopresorów i wstrząs septyczny) ocenianych przez Cotton i współpracowników, stosowanie etomidatu było jedynym zidentyfikowanym czynnikiem ryzyka, który można modyfikować. .13
Wykazano, że pojedyncza dawka etomidatu hamuje produkcję kortyzolu do 48 godzin.39 Ekspozycja na etomidat jest czynnikiem ryzyka rozwoju CIRCI u pacjentów z poważnymi urazami i należy stosować leki alternatywne. 13 W ponownej analizie podwójnie ślepej próby klinicznej z udziałem 299 pacjentów ze wstrząsem septycznym, przydzielonych losowo do grupy otrzymującej placebo lub kortykosteroidy, 77 (26%) pacjentów otrzymało etomidat. 40,41 Spośród nich 94% nie reagowało dobrze na stymulację kosyntropiną, a blokada steroidogenezy trwała około 72 godzin. Co ważniejsze, śmiertelność była różna między pacjentami leczonymi etomidatem losowo przydzielonymi do grupy otrzymującej placebo (76%) i pacjentami przydzielonymi losowo do grupy kortykosteroidów (55%). Ta statystycznie istotna bezwzględna redukcja ryzyka o 21% przekłada się na liczbę potrzebną do leczenia pięciu pacjentów.
Najwyraźniej sterydy znajdują się na OIT. Jednak ich dawkowanie i długość podawania pozostają niespójne. Stosowanie kortykosteroidów o przedłużonym przebiegu w dawkach stresowych oceniano w dziesięciu randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem krytycznie chorych pacjentów z posocznicą i zespołem ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Zgłaszano, że ta strategia dawkowania wiąże się ze zmniejszeniem śmiertelności, szybszym odstawieniem leków wazopresyjnych, skróceniem czasu pobytu na OIT i wydłużeniem liczby dni bez respiratora w ARDS28. Randomizowane, kontrolowane badania oceniające wyniki stosowania dużych dawek. , krótkotrwałe leczenie kortykosteroidami w ARDS i posocznicy i nie udało się wykazać lepszych wyników, a częstsze występowanie powikłań występowało u pacjentów otrzymujących kortykosteroidy w dużych dawkach.42,43 Zaleca się leczenie kortykosteroidami w umiarkowanych dawkach u pacjentów z wstrząs septyczny, którzy słabo zareagowali na resuscytację objętościową i leki wazopresyjne. U pacjentów z wczesnym ciężkim ARDS i nie ustępującym ARDS leczenie umiarkowanymi dawkami glikokortykosteroidów należy rozważyć przed 14. dniem.
Chociaż wcześniejsze badania sugerowały, że leczenie pacjentów ze wstrząsem septycznym powinno opierać się na wynikach testu stymulacji kosyntropiną, ograniczenia tego testu w diagnozowaniu niedoczynności kory nadnerczy w przypadku ciężkiej choroby w połączeniu z Korzyści ze stosowania kortykosteroidów zarówno u pacjentów z odpowiedzią, jak i u osób nie odpowiadających sugerują, że tego testu nie należy stosować do selekcji pacjentów, którzy mogą odnieść korzyści z kortykosteroidów.44 W niedawnej krytycznej ocenie, jak podejść do tej populacji pacjentów, gdy podejrzewa się względną lub ukrytą niewydolność nadnerczy, Marik zaleca rozpoczęcie leczenia obciążającymi dawkami kortykosteroidów u pacjentów ze wstrząsem septycznym zależnym od wazopresora w ciągu 12 godzin od prezentacji. Zaleca również zrobienie tego bez testów stymulacyjnych, ale raczej w oparciu o kliniczne podejrzenia lub losowe poziomy wolnego kortyzolu.