Etiologia tej rzadkiej choroby jest nieznana; jednak patogeneza jest autoimmunologiczna. Dowody na etiologię autoimmunologiczną obejmują patologiczne stwierdzenie naciekających limfocytów T, obecność kompleksów antygen-przeciwciało w zajętej chrząstce, odpowiedzi komórkowe i humoralne na kolagen typu II i inne antygeny kolagenu oraz obserwację, że schematy immunosupresyjne najczęściej hamują chorobę.
Odpowiedź humoralna
Specyfika uszkodzeń autoimmunologicznych tkanek chrzęstnych skłoniła badaczy do przetestowania hipotezy, że autoprzeciwciało specyficzne dla chrząstki ma kluczowe znaczenie w patogenezie nawracające zapalenie wielochrzęstne. W różnych badaniach stwierdzono, że krążące przeciwciała przeciwko specyficznemu dla chrząstki kolagenowi typu II, IX i XI są obecne u 30% -70% pacjentów z nawracającym zapaleniem chrząstki. Naukowcy odkryli, że przeciwciała przeciwko kolagenowi typu II są obecne podczas ostrych nawracających epizodów polichondritis, a ich poziomy korelują z ciężkością epizodu.
Leczenie prednizonem wiąże się ze spadkiem miana przeciwciał. Uważa się, że przeciwciała przeciwko kolagenowi typu I, II i III powstają w wyniku zniszczenia chrząstki; zaproponowano, że przeciwciała powstają jako pierwotne zdarzenie w nawracającym zapaleniu chrząstki. Jednak przeciwciała przeciwko kolagenowi typu II nie są specyficzne dla nawracającego zapalenia wielochrzęstnego; zostały zidentyfikowane w innych zapaleniach stawów, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów (RZS). Specyficzność epitopowa przeciwciał w nawracającym zapaleniu chrząstek różni się od tych w RZS, co sugeruje różne mechanizmy powstawania i role patofizjologiczne.
Autoprzeciwciała przeciwko mniejszym kolagenom specyficznym dla chrząstki (tj. Typom IX i XI) zostały opisane. Częściej występują w połączeniu z przeciwciałami przeciwko kolagenowi typu II u pacjentów z nawracającym zapaleniem chrząstki. Ponadto poziomy przeciwciał przeciwko matrylinie 1, białku macierzy zewnątrzkomórkowej, wyrażanej głównie w chrząstce tchawicy, były istotnie wyższe u pacjentów z nawracającym zapaleniem wielochrzęstnym, zwłaszcza u pacjentów z objawami ze strony układu oddechowego, niż u pacjentów z ziarniniakowatością Wegenera, toczniem rumieniowatym układowym lub RZS. zdrowe kontrole.
Większość pacjentów z nawracającym zapaleniem chrząstki miała wysokie miana przeciwciał przeciw płodowej chrząstce we wczesnej ostrej fazie. Przeciwciała przeciwko chrząstce płodowej stwierdzono u 6 z 9 pacjentów i tylko u 4 (1,5%) z 260 pacjentów z RZS, wyłącznie w długotrwałej chorobie. Doniesienie o nawracającym zapaleniu chrząstki u noworodka matki z nawracającym zapaleniem chrząstki sugeruje, że przeciwciała przechodzące przez łożysko są niezbędne i wystarczające do wywołania całego zespołu klinicznego.
Wykorzystanie nadzoru proteomicznego do identyfikacji wszechobecnych białek komórkowych u pacjentów z nawracającym zapaleniem chrząstek, naukowcy zidentyfikowali 5 białek, które mogą być autoantygenami. Należą do nich (1) tubulina alfa wszechobecna / 6, które jako rodzina są głównymi składnikami mikrotubul; (2) wimentyna, białko z włókien pośrednich; (3) alfa-enolaza; (4) kalretikulina, białko opiekuńcze wiążące Ca2 +, niezbędne do rozwoju serca; i (5) colligin-1/2. Wszystkie oprócz tubuliny alfa zostały opisane jako autoantygeny w innych chorobach autoimmunologicznych (np. RA, mieszana choroba tkanki łącznej, choroba Behçeta). Chociaż autoprzeciwciała przeciwko tubulinie-alfa opisywano w innych chorobach autoimmunologicznych, przeciwciała immunoglobuliny G (IgG) przeciwko łańcuchom tubuliny-alfa są rzadko zgłaszane i mogą mieć wartość diagnostyczną u osób z nawracającym zapaleniem wielochrzęstnym.
Odpowiedź komórkowa
Chociaż naciek zapalny limfocytów i neutrofili jest dominującą cechą histopatologiczną nawracającego zapalenia wielochrzęstnego, niewiele uwagi poświęcono możliwej roli komórkowe odpowiedzi immunologiczne w tym stanie. Powiązanie nawracającego zapalenia wielochrzęstnego z HLA-DR4 również sugeruje patogenezę autoimmunologiczną. Stwierdzono, że osoby z HLA-DR4 mają względne ryzyko rozwoju nawracającego zapalenia wielochrzęstnego wynoszące 2. Badania sugerują rolę czynników genetycznych w określaniu ryzyka wystąpienia nawrotowego zapalenia polichondrii.
Elegancki model myszy podwójnie transgenicznej dostarcza dalszych dowodów na to, że asocjacje HLA są ważne w rozwoju nawrotów zapalenie polichondrii. Model wykazał, że do wyrażenia wrażliwości może być potrzebna więcej niż jedna cząsteczka HLA klasy II. Model sugeruje ważną rolę w odpowiedzi immunologicznej, w której pośredniczą komórki, i zapewnia środki do uzyskania szczegółowego zrozumienia jej patogenezy.
Naturalne komórki zabójców T (NKT), limfocyty oddzielone od inne komórki T, B i naturalni zabójcy występują w dwóch odmianach: CD4 + i CD4- / CD8-.Komórki prezentujące antygen prezentują antygen komórkom NKT poprzez główny kompleks zgodności tkankowej, podobny do cząsteczki CD1d. Komórki NKT są zmniejszone pod względem liczby i funkcji w kilku innych chorobach autoimmunologicznych, w tym w stwardnieniu rozsianym, RZS, toczniu rumieniowatym układowym, stwardnieniu układowym i cukrzycy typu 1.
Badacze określili ilościowo Komórki CD4- / CD8- i CD4 + V-alfa + V-beta11 + NKT i stwierdzono ich zmniejszenie u pacjentów z aktywnym lub spoczynkowym nawracającym zapaleniem wielochrzęstnym w porównaniu ze zdrowymi kontrolami. Analiza profilu wydzielanych cytokin i wiązania CD1d obciążonych alfa-galaktozyloceramidem z komórkami NKT sugeruje, że komórki CD4 + NKT odgrywają ważną rolę w odpowiedzi pomocniczej T1 u pacjentów z nawracającym zapaleniem wielochrzęstnym.
Porównano poziomy 17 cytokin w surowicy od 22 pacjentów z nawracającym zapaleniem wielochrzęstnym, u których wystąpiło zaostrzenie kliniczne, z tymi w dobranej wiekowo grupie kontrolnej. Stwierdzono, że trzy z cytokin, interleukina 8, białko zapalne makrofagów 1-alfa i białko chemotaktyczne monocytów-1, były znacząco podwyższone u pacjentów z nawracającym zapaleniem wielochrzęstnym. Wszystkie 3 chemokiny są prozapalne i powodują gromadzenie się i aktywację neutrofili, eozynofili i monocytów / makrofagów.
Dodatkowo grupa naukowców odkryła komórki T skierowane przeciwko kolagenowi typu II u jednego pacjenta. Zidentyfikowano klon komórek T i stwierdzono, że jest on specyficzny dla określonego regionu peptydu kolagenu typu II. Badania te wskazują, że rolę może odgrywać odpowiedź komórek T na kolagen typu II.
Modele zwierzęce
Modele mysie i szczurze okazały się pomocne w wyjaśnieniu autoimmunologicznego pochodzenia nawracającego zapalenia wielochrzęstnego. Immunizacja szczurów natywnym kolagenem bydlęcym typu II spowodowała obustronne zapalenie chrząstki usznej, z wynikami histologicznymi podobnymi do stwierdzonych w przypadku nawracającego zapalenia wielochrzęstnego u ludzi u 12 z 88 (14%) szczurów. Ponadto u 8 z 12 szczurów wystąpiło zapalenie stawów. Ciężkiemu zapaleniu chrząstki usznej towarzyszyła immunofluorescencja dodatnia dla IgG i C3 w zajętej chrząstce oraz krążące IgG, które reagowały na natywny bydlęcy kolagen typu II.
Immunizacja innego szczepu szczurów z rodzimym kolagenem kurcząt typu II było związane z zapaleniem chrząstki usznej, oprócz zamierzonego zapalenia stawów wywołanego kolagenem. Badania biopsyjne wykazały, że kilka zmian usznych zawierało IgG i C3. Przeciwciała przeciwko natywnemu kolagenowi typu II znaleziono w surowicy szczurów, u których rozwinęło się zapalenie ucha chrzęstnego oraz u szczurów z zapaleniem stawów wywołanym przez kolagen.
Chociaż większość danych wskazuje na kolageny chrząstki jako immunogeny w nawracającym zapaleniu wielochrzęstnym, szczepienie szczurów matryliną 1, niekolagenowym białkiem macierzy chrząstki, wiąże się z rozwojem zespołu klinicznego przypominającego nawroty zapalenie polichondrii. Zespół ten różnił się znacząco od modelu choroby uodporniającej na kolagen, ponieważ dotyczyło to przede wszystkim tchawicy, chrząstek nosa i nerek oraz oszczędzono stawy i przedsionki. Matrilina 1 występuje w najwyższych stężeniach w chrząstce tchawicy i przegrodzie nosowej, co prawdopodobnie wyjaśnia obserwowane różnice kliniczne. Matrilina 1 znajduje się również w chrząstce przedsionkowej u dorosłych i chrząstce żebrowo-chrzęstnej i nie występuje w chrząstce stawowej. Obecność odpowiedzi humoralnej i komórkowej na matrylinę 1 wykryto u pacjenta ze znacznym zajęciem chrząstki przedsionkowej, nosowej i tchawiczo-oskrzelowej oraz z małym zapaleniem stawów.
Ci sami badacze wykazali kluczową rolę limfocytów B i C5 w wywoływaniu nawracających objawów podobnych do polichondritis. Ponadto niedawno rozpoznano patogeniczność przeciwciał swoistych dla matryliny 1 w modelu myszy z nawracającym zapaleniem wielochrzęstnym wywołanym przez matrylinę 1. Autorzy zauważają, że potrzebne są dalsze badania roli komórek B, dopełniacza i odporności komórkowej, aby lepiej zrozumieć tę złożoną chorobę.
Niedawno u myszy transgenicznych, u których zachodziła ekspresja HLA-DQ6a8b, w średnim wieku rozwinęło się samoistne zapalenie wielochrzęstne. Stan ten charakteryzuje się zapaleniem chrząstki usznej i nosa z zapaleniem wielostawowym. W przeciwieństwie do myszy z zapaleniem wielu chrząstek wywołanym przez kolagen typu II, myszy ze spontanicznym zapaleniem wielochrzęstkowym nie wykazują przytłaczającej odpowiedzi immunologicznej na kolagen typu II i mogą służyć jako lepszy model zwierzęcy nawracającego zapalenia wielochrzęstnego.
Inne choroby autoimmunologiczne
Hipoteza o etiologii autoimmunologicznej nawracającego zapalenia wielochrzęstnego jest również poparta częstym występowaniem innych chorób autoimmunologicznych występujących u pacjentów z nawracającym zapaleniem wielochrzęstnym . McAdam i wsp. Podali, że 25% -35% pacjentów z nawracającym zapaleniem chrząstek miało współistniejącą chorobę autoimmunologiczną.
Tabela.Choroby autoimmunologiczne zgłaszane u pacjentów z nawracającym zapaleniem chrząstki (Otwórz tabelę w nowym oknie)
Ponadto kilka raportów powiązało nawracające zapalenie wielochrzęstne z nowotworem wewnętrznym. Uważa się, że w tych przypadkach jest to paraneoplastyczne. Podstawowy nowotwór złośliwy ma najczęściej charakter hematologiczny, ale opisywano również guzy lite.
Zmiany mikrobiomu jelitowego
Shimizu i wsp. sugerują, że patogeneza nawracającego zapalenia wielochrzęstnego może obejmować zmiany w mikroflory jelitowej. Badanie wykazało, że mikrobiom jelitowy u pacjentów z nawracającym zapaleniem chrząstek zawiera większą liczbę drobnoustrojów produkujących propionian, który jest krótkołańcuchowym kwasem tłuszczowym, który może wpływać na różnicowanie komórek regulatorowych T (Treg) wytwarzających interleukinę 10 tkanki limfoidalne jelit.
Autorzy ci sugerują, że w nawracającym zapaleniu chrząstki, ciągła stymulacja jelitowych limfocytów T przez nadmierną ilość propionianu prowadzi do spontanicznej produkcji IL-10 i późniejszego okresu refrakcji limfocytów T. Z kolei hiporeaktywność komórek Treg po aktywacji może wiązać się z produkcją przez PBMC i późniejszym zapaleniem chrząstki.
nasze odkrycia sugerują, że drobnoustroje jelitowe wytwarzające propionian stały się dominujące, co prowadzi do wadliwego działania komórek Treg po aktywacji u pacjentów z RP. Zmniejszona produkcja IL10 przez komórki Treg i zwiększona produkcja cytokiny zapalnej czynnika martwicy nowotworu – α TNFα przez PBMC mogą prowadzić do zapalenia chrząstki u pacjentów z nawracającym zapaleniem chrząstki.