Niekorzystne wczesne doświadczenie jako czynnik podatności w zespole podobnym do depresji
Model skazy stresowej zakłada interakcję między podatnością lub predyspozycją genetyczną a niekorzystnymi wydarzenia życiowe w genezie dużej depresji. Znaczące badania potwierdzają udział niekorzystnych wczesnych doświadczeń i / lub narażenia na poważną traumę jako czynników wywołujących wystąpienie dużej depresji (Dunner i in., 1979; Anisman i Zacharko, 1982; Ambelas, 1987; Brown i in., 1987 ; Nemeroff, 1991; Heim i wsp., 1997). Chociaż przedstawiono wiele teorii dotyczących pierwotnej wady prowadzącej do wystąpienia depresji (Duman i in., 1997), wiele badań w bieżącej dekadzie skupiało się na dwóch teoriach: dysfunkcji centralnego układu receptorów glukokortykoidowych (Holsboer i in. , 1994, 1995) i rozregulowanie centralnych układów CRF (Nemeroff, 1996; Heit i in., 1997). Teorie te oczywiście nie wykluczają się wzajemnie.
Podstawowa etiologia i patofizjologiczne adaptacje w ośrodkowym układzie nerwowym występujące podczas depresji były trudne do wyjaśnienia z powodu braku odpowiednich laboratoryjnych modeli zwierzęcych (Kessler et al. ., 1994). Willner (1995) zaproponował wiele kryteriów walidacji zwierzęcych modeli depresji, w tym trafność twarzy i konstruktu. Niestety, kilka z proponowanych kryteriów wymaga a priori znajomości etiologii choroby i tym samym nie może ich spełnić żaden model. Model przewlekłego łagodnego stresu (CMS), obejmujący codzienną ekspozycję dorosłych szczurów na różne czynniki stresogenne przez dłuższy okres tygodni, wykazał powodzenie w odtwarzaniu większości objawów depresji, a skutki te można odwrócić za pomocą leczenia przeciwdepresyjnego (Papp i wsp., 1996; Willner, 1997). Model ma dobrą trafność predykcyjną, trafność twarzy i trafność konstrukcji; jednak czas trwania efektów jest zmienny, a model nie zawiera komponentu genetycznego. Pucilowski i współpracownicy (1993) zastosowali CMS do hipercholinergicznej linii wrażliwej Flindersa (FSL) u szczurów, domniemanego genetycznego zwierzęcego modelu depresji i stwierdzili, że wywołana stresem anhedonia była zwiększona w FSL w porównaniu z kontrolną linią oporną na Flinders (FRL). szczury.
Na podstawie naszych badań uważamy, że noworodek szczurów odseparowanych od matki stanowi odpowiedni model przynajmniej podatności na rozwój zespołu podobnego do depresji. Zwierzęta te wykazują rozregulowanie osi HPA, w tym nadmierne wydzielanie CRF i oporność na ujemne sprzężenie zwrotne, w której pośredniczy deksametazon, nasilone zachowanie lękowe i anhedonię. Ponadto, wiele obwodów neuronalnych, co do których postuluje się, że pośredniczą w patofizjologii obserwowanej w dużych zaburzeniach depresyjnych, wykazuje stabilne zmiany funkcji u dorosłego zwierzęcia HMS180. Wreszcie, przewlekłe leczenie tych dorosłych zwierząt lekami przeciwdepresyjnymi przynajmniej częściowo odwraca wszystkie dotychczas obserwowane dysfunkcje.
Wiele objawów obserwowanych w dużych zaburzeniach depresyjnych oraz w modelach zwierzęcych można wywołać przez centralne podanie egzogennego leku. CRF, neuropeptyd, który koordynuje endokrynne, autonomiczne, behawioralne i immunologiczne odpowiedzi ssaków na stres (Heinrichs i wsp., 1995). Liczne badania przedkliniczne i kliniczne wykazały, że zarówno szczury odseparowane od matki, jak i pacjenci z depresją wykazują widoczny wzrost neuroprzekaźnictwa CRF, o czym świadczy podwyższona aktywność osi HPA i zwiększone stężenie CRF w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) (Heit i wsp., 1997). W wyniku tych obserwacji zwiększona aktywność CRF w układzie limbicznym i podwzgórzowym została powiązana z psychopatologią zaburzeń afektywnych. Badania kliniczne wielokrotnie wykazały, że pacjenci z depresją bez leków wykazują podwyższone stężenie kortyzolu w surowicy, niepowodzenie supresji kortyzolu po podaniu syntetycznego glukokortykoidu deksametazonu (Evans i wsp., 1983a, b), zwiększone stężenie CRF płynu mózgowo-rdzeniowego (Nemeroff et al. wsp., 1984; Banki i wsp., 1987), zmniejszone wiązanie receptora CRF w korze czołowej (Nemeroff i wsp., 1988), stępiona odpowiedź ACTH na egzogenny CRF (Gold i wsp., 1986; Amsterdam i wsp. , 1987) oraz przerost przysadki i nadnerczy (Kathol i wsp., 1989; Nemeroff i wsp., 1992). Obecnie uważa się, że ten pozorny wzrost neurotransmisji CRF i aktywności osi HPA reprezentuje raczej stan niż cechę markera depresji, ponieważ hiperkortyzolemia i podwyższone stężenia CRF w CSF normalizują się po terapii elektrowstrząsami lub po wyzdrowieniu klinicznym (Nemeroff et al., 1991; Amsterdam et al. al., 1998). Jednak gromadzące się dowody sugerują, że mogą istnieć subtelne markery cech w funkcjonowaniu tych systemów w populacjach z obciążeniem genetycznym lub środowiskowym dla rozwoju dużego zaburzenia depresyjnego (Holsboer i wsp., 1995; Lauer i wsp., 1998; Modell i wsp., 1998).
Oprócz rozregulowania układu nerwowego CRF podwzgórza i podwzgórza, szczury HMS180 i pacjenci z depresją wydają się również wykazywać rozregulowanie układów noradrenergicznego i serotonergicznego (Owens i Nemeroff, 1994; Mongeau i wsp., 1997). Rzeczywiście, farmakologicznym mechanizmem działania większości leków przeciwdepresyjnych jest zwiększenie neurotransmisji NA i / lub 5-HT. Leki przeciwdepresyjne dzieli się na kilka klas ze względu na ich farmakologiczne mechanizmy działania. Klasy te obejmują trój- i czterocykliczne leki przeciwdepresyjne (TCA), selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory monoaminooksydazy (IMAO) i atypowe leki przeciwdepresyjne. Jednak kaskada (e) neurochemiczna (e) zapoczątkowana (e) przez leki przeciwdepresyjne prowadząca do skuteczności klinicznej pozostaje do ustalenia. Leki przeciwdepresyjne z tych różnych klas mają podobną skuteczność kliniczną (około 65%) i generalnie wymagają 4-8 tygodni leczenia, aby osiągnąć pełną aktywność terapeutyczną.
Wiele badań dotyczących przewlekłego wpływu leków przeciwdepresyjnych przeprowadzono na normalnych , zwierzęta bez stresu. Takie podejście, choć wygodne, prawdopodobnie nie zapewni dostatecznego wglądu w ostateczne mechanizmy klinicznego powrotu do zdrowia po terapii przeciwdepresyjnej. Leki przeciwdepresyjne nie podnoszą nastroju osób bez depresji (Sindrup i wsp., 1990). Dlatego jest mało prawdopodobne, aby wywoływały one taką samą neurochemiczną kaskadę zdarzeń u normalnych szczurów, jak u tych, które były narażone na wczesne działania niepożądane. Na poparcie tej tezy, przewlekłe leczenie przeciwdepresyjne nie ma spójnego wpływu na podstawową ekspresję CRF u normalnych szczurów, ale może zapobiec wywołanemu stresem wzrostowi ekspresji CRF (Brady i wsp., 1992; Heilig M i Ekman, 1995; Stout i wsp. , 1997). Ponadto podwyższone odpowiedzi przysadkowo-nadnerczowe i stężenia CRF w płynie mózgowo-rdzeniowym są normalizowane przez przewlekłe leczenie lekami przeciwdepresyjnymi zarówno u pacjentów z depresją, jak i szczurów odseparowanych od matki, ale pozostają niezmienione w populacjach kontrolnych. Ponieważ leki przeciwdepresyjne zmieniają aktywność osi HPA i zmieniają centralne komponenty osi HPA, Barden i współpracownicy (Barden i wsp., 1995) postulowali, że przynajmniej część ich mechanizmów działania zachodzi poprzez te zmiany.
uważają, że model separacji matek jest odpowiedni do badania patofizjologii dużej depresji i mechanizmu (ów) działania leków przeciwdepresyjnych. Na poparcie tej hipotezy uzyskaliśmy wstępne dowody, że różne klasy leków przeciwdepresyjnych osłabiają lub odwracają fenotyp separacji matek. Na przykład stwierdziliśmy, że zwiększona regionalna ekspresja CRF u osobników od matek jest osłabiona przez długotrwałe leczenie lekiem przeciwdepresyjnym paroksetyną (Plotsky i wsp., Niepublikowany komunikat). Ponadto przewlekłe leczenie paroksetyną lub atypowym lekiem przeciwdepresyjnym mirtazapiną normalizuje behawioralne i hormonalne reakcje stresowe u szczurów odseparowanych od matek (Plotsky i wsp., 1996; Ladd i wsp., 1997). Te obserwacje potwierdzają paradygmat separacji matek jako model zespołu podobnego do depresji, a zatem środek, za pomocą którego możemy badać patofizjologię tej choroby i mechanizm (y) działania leków przeciwdepresyjnych.
Około 50% pacjentów, którzy przerywają farmakologiczną terapię przeciwdepresyjną w ciągu pierwszych kilku miesięcy, ma nawrót do epizodu depresyjnego (Hirschfeld, 1996). Ta obserwacja sugeruje, że terapia przeciwdepresyjna jest konieczna nie tylko do osiągnięcia klinicznego wyzdrowienia, ale także do jej utrzymania. Przerwanie terapii usuwa stabilizujące działanie leku, zwiększając częstotliwość i nasilenie nawrotów. Zgodnie z naszą hipotezą neurochemiczna kaskada zdarzeń leżąca u podstaw tego nawrotu odpowiada inicjacji pierwotnego epizodu afektywnego. W związku z tym spróbujemy wyjaśnić patofizjologię depresji, badając neurochemiczną kaskadę (e) związaną z odstawieniem leków przeciwdepresyjnych. Wstępne dane z naszego laboratorium ujawniły, że normalizacja fenotypu separacji matki po podaniu paroksetyny ulega odwróceniu po odstawieniu leku u dorosłych szczurów HMS180, co sugeruje, że paradygmat separacji matek jest odpowiedni do badania patofizjologii stanów afektywnych.