DYSKUSJA
Pomimo niedawnego obniżenia wartości odcięcia tPSA z 4,0 do 2,5 ng / ml w badaniach przesiewowych raka prostaty i programach wczesnego wykrywania raka prostaty, znaczna liczba pacjentów z tPSA ≤2,5 ng / ml może być nosicielem raka prostaty po wykonaniu biopsji prostaty 1, 2, 4 Osoby te stanowią szczególnie wymagającą podgrupę pacjentów dla lekarzy, którzy wykonują badania przesiewowe PSA lub wczesne wykrywanie raka prostaty. Wyzwanie wynika z wiedzy, że nawet 1 na 5 mężczyzn z tPSA ≤2,5 ng / ml może mieć raka prostaty w biopsji gruczołu krokowego i że tPSA zapewnia jedynie ograniczoną zdolność stratyfikacji ryzyka raka prostaty u tych mężczyzn.4,5
Aby sprostać temu wyzwaniu, zbadaliśmy zdolność% wolnego PSA do poprawy stratyfikacji ryzyka raka prostaty u pacjentów z tPSA ≤2,5 ng / ml. Ponadto przetestowaliśmy indywidualne i połączone zdolności tPSA,% wolnego PSA i wyników badania cyfrowego odbytnicy w celu przewidywania raka prostaty podczas wstępnej biopsji. Analizy przeprowadzono w 2 grupach pacjentów, a mianowicie u wszystkich pacjentów z tPSA ≤2,5 ng / ml iu pacjentów z tPSA ≤2,5 ng / ml i niezauważalnym palcem w odbycie. Ograniczenie do mężczyzn z niezauważalnym cyfrowym badaniem odbytnicy było oparte na założeniu, że podejrzane cyfrowe badanie odbytnicy stanowi wskazanie do wykonania biopsji prostaty.11 Ponadto w praktyce klinicznej najtrudniejsze przypadki obejmują mężczyzn z niezauważalnymi wynikami badania cyfrowego odbytnicy i tPSA. ≤2,5 ng / ml. Dlatego interesujące było zbadanie zdolności powyższych predyktorów u tych konkretnych pacjentów. Aby nasze wyniki miały zastosowanie do wszystkich mężczyzn z tPSA ≤2,5 mg / ml i ponieważ podejrzane wyniki badania palca odbytnicy mogą współistnieć z tPSA ≤2,5 ng / ml, przeanalizowaliśmy również zdolność% wolnego PSA i innych predyktorów u wszystkich mężczyzn z tPSA ≤2,5 ng / ml niezależnie od wyników badania palca odbytnicy.
W grupie obejmującej wszystkich mężczyzn 1 na 5 pacjentów z tPSA ≤2,5 ng / ml miał raka prostaty w trakcie biopsji prostaty. Ta wysoka częstość występowania raka prostaty potwierdza wyniki PCPT, w których 17% pacjentów z tPSA od 1,1 do 2,0 ng / ml miało raka prostaty.4 Ta ważna obserwacja wskazuje, że wysokiej częstości występowania raka prostaty w niskich zakresach PSA można spodziewać się nie tylko w populacjach przesiewowych lub obserwacyjnych, ale także w populacjach skierowanych. Zachorowalność na raka prostaty w naszej populacji przewyższyła częstość w populacji PCPT. Rozbieżność ta może wyjaśniać charakter skierowania naszej populacji, ponieważ można oczekiwać, że skierowani mężczyźni będą mieli większe ryzyko raka prostaty niż mężczyźni w populacji obserwacyjnej.12. Włączenie do naszej grupy pacjentów z podejrzanym badaniem palca odbytnicy może również zwiększyć ryzyko raka prostaty. rozpowszechnienie. Rzeczywiście, ograniczenie naszej grupy do pacjentów z nietypowym badaniem palca odbytu spowodowało zmniejszenie częstości występowania raka prostaty z 23% do 19%. Wreszcie, większą częstość występowania raka prostaty w biopsji gruczołu krokowego w naszym badaniu można wyjaśnić bardziej rozbudowanymi schematami biopsji w porównaniu z badaniem PCPT. Pacjenci z PCPT byli poddawani tylko biopsjom sekstantu, które mogą dać znacznie niższe wskaźniki wykrywania raka prostaty w porównaniu z systematycznym 10-rdzeniowym schematem stosowanym u większości pacjentów w naszym badaniu.4,13 Należy jednak zauważyć, że wskaźniki wykrywalności nie różni się znacząco w naszej analizie, porównując wskaźnik wykrywalności schematów biopsji sekstantów z 10-12-rdzeniowymi i > 12-rdzeniowymi schematami biopsji (P = 0,9).
Wyniki te podkreślają, że niezależnie od badań przesiewowych lub skierowań populacji, przy niskich zakresach PSA można zaobserwować niemałe ryzyko raka prostaty, które można uznać za normalne na podstawie istniejących i ogólnie zaakceptowana wartość odcięcia 2,5 ng / ml 1, 2
Nowość naszych ustaleń polega na identyfikacji biomarkera, który może dokładnie określić stratyfikację ryzyka raka prostaty w biopsji prostaty u mężczyzn z wartościami PSA ≤2,5 ng / ml. % Wartości granicznych wolnego PSA wynoszące ≤14%, 15% do 27% i ≥28% może rozróżniać mężczyzn z prawdopodobieństwem raka prostaty, które różnią się drastycznie między 59% (% wolnego PSA ≤ 14%) a 9% (% wolnego PSA ≥ 28%, tabela 4). Może występować pewne odchylenie tych wartości granicznych na korzyść grupy z Hamburga, ponieważ grupa z Mediolanu stanowiła tylko 9% całej populacji, a do pomiaru% wolnego PSA zastosowano inny test PSA. Jednak wskaźniki wykrywalności w grupie mediolańskiej były bardzo podobne do wskaźników wykrywalności w całej grupie (wskaźnik wykrywalności dla% wolnych wartości granicznych PSA wynoszących ≤14%, 15% -27% i ≥28%: cała grupa 59%, 24% i 13% w porównaniu z grupą Mediolan: odpowiednio 67%, 25% i 12%).Nasze dane sugerują, że% darmowego PSA może dostarczyć cennych informacji, gdy tPSA tego nie zrobi. Co więcej, nasze dane sugerują, że zdolność ta nie jest zależna od określonego testu PSA. Pomimo zastosowania 2 różnych testów PSA, zidentyfikowany procent wolnych wartości granicznych PSA pozwolił na rozróżnienie w obu grupach pacjentów z wysokim, średnim i niskim ryzykiem raka prostaty. Okaże się, czy jest to również prawdą w przypadku innych testów. Zidentyfikowane wartości odcięcia wskazują, że 1 na 2 mężczyzn z% wolnego PSA ≤ 14% będzie miało raka prostaty, jeśli zostanie wykonana biopsja prostaty. I odwrotnie, tylko 1 na 10 mężczyzn zachoruje na raka prostaty, jeśli% wolnego PSA wynosi 28% lub więcej. Jeśli prognozy dotyczące zachorowalności na raka prostaty zostaną sporządzone zgodnie z tymi wartościami granicznymi, można spodziewać się wartości AUC do 0,68. Podobnych wartości AUC można się spodziewać, jeśli% wolnego PSA jest stosowany w niezmienionym, kodowanym w sposób ciągły formacie. Dlatego też wybór formatu skategoryzowanego lub ciągłego dla% wolnego PSA może być pozostawiony uznaniu i preferencji lekarza. Niektórzy mogą preferować użycie 3 prostych kategorii. Inni mogą preferować kwantyfikację ryzyka w skali ciągłej, zgodnie z formatem nomogramu (ryc. 2A). Każdy model może być użyty do selekcji kandydatów do biopsji prostaty, a także do poradnictwa dla pacjenta. Warto zauważyć, że dodanie innych klinicznych czynników predykcyjnych do% wolnego PSA nie spowodowało poprawy AUC. Co więcej,% wolnego PSA zachowało swoją zdolność rozróżniającą, nawet gdy analiza była ograniczona do mężczyzn z nietypowymi wynikami badania cyfrowego odbytnicy. Należy podkreślić, że ograniczenie do poziomu tPSA ≤2,5 ng / ml fałszywie zmniejszyło wartość predykcyjną tPSA, ponieważ ograniczenie ciągłej zmiennej do wąskiego zakresu zmniejsza jej zdolności predykcyjne. W ostatnich badaniach nieograniczony tPSA pozostał informacyjnym predyktorem raka prostaty nawet przy niskich zakresach tPSA.14,15 Dlatego tPSA pozostaje podstawą wczesnego wykrywania raka prostaty. Jego dokładność można jednak poprawić, jeśli weźmie się pod uwagę również% wolnego PSA.
Nasze oszacowania AUC potwierdzają ustalenia Thompsona i wsp., którzy wykorzystali ramię obserwacyjne PCPT do opracowania modelu przewidującego raka prostaty w biopsji.16 Narzędzie dało AUC 0,70 w pierwotnej populacji i 0,66 w walidacji zewnętrznej i zapewniły tylko nieznacznie wyższe AUC niż sam tPSA (0,68) .16,17 Nasze modele wieloczynnikowe wykazały porównywalne AUC (0,68-0,70). W odniesieniu do naszego modelu uwzględnienie historii rodziny i rasy, a także stosowanie nieograniczonych wartości PSA, które sięgały 287 ng / ml w PCPT, mogło przyczynić się do dobrych wyników modelu Thompsona i wsp. W naszym badaniu nie były dostępne informacje na temat historii rodziny, a ponieważ zdecydowana większość mężczyzn była rasy kaukaskiej, zmienna rasa nie była analizowana w naszej grupie. Zaletą modelu PCPT jest jego przydatność do badań przesiewowych populacji. I odwrotnie, zaletą naszego modelu jest możliwość zastosowania go do populacji odsyłających. Zatem oba modele są komplementarne. Jednak nasze odkrycia, jak również te, które przedstawili Thompson i wsp., Pokazują, że przewidywanie raka prostaty podczas biopsji przy niskim poziomie PSA pozostaje trudnym zadaniem.
Wartość% wolnego PSA w naszej populacji potwierdza raport Catalony i wsp. oraz innych badaczy, którzy również stwierdzili, że% wolnego PSA jest bardzo przydatne do identyfikacji pacjentów z rakiem prostaty wśród mężczyzn z niskim tPSA (2,5 do 4 ng / ml) .18 AUC w tych raportach wahało się od 0,59 do 0,72,5.9 Inni mogą wykazać, że połączenie tPSA z% wolnego PSA, wolnego PSA i ludzkiej kalikreiny 2 znacząco poprawiło przewidywania wyniku biopsji, zwłaszcza u starszych pacjentów.19 Nasze dane potwierdzają również kilka wcześniejszych analiz, w których oceniano skuteczność% wolnego PSA podczas biopsji początkowej, biopsji powtórzonej i biopsji saturacyjnej.12, 20-22 W tych 3 analizach% wolnego PSA stanowiło najsilniejszy czynnik prognostyczny. Siła naszego badania w stosunku do poprzednich badań polega na rozważeniu bardzo niskich wartości tPSA (≤2,5 ng / ml), ponieważ w innych ograniczono się do wartości tPSA wyższych niż 2,0 ng / ml 5-7, 9, 23, 24 Dlatego nasze ustalenia można postrzegać jako rozszerzenie poprzednich raportów, które rozszerzają dowód przydatności% wolnego PSA w praktycznie całym zakresie wartości tPSA.
Ponieważ wykrycie raka prostaty przy tPSA ≤2,5 ng / ml może skutkować wykryciem nieistotnego klinicznie raka prostaty, zbadaliśmy cechy patologiczne nowotworów, które były leczone radykalną prostatektomią w uczestniczących instytucjach. Analiza wykazała, że pomimo korzystnego zakresu tPSA, 16,5% nowotworów miało ustalone pozatorebkowe rozszerzenie lub naciekanie pęcherzyków nasiennych. Ponadto 35,6% wszystkich pacjentów poddanych radykalnej prostatektomii miało patologiczny wynik w skali Gleasona 3 + 4 lub wyższy (tab. 2).Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w patologii biopsji między pacjentami leczonymi radykalną prostatektomią a pacjentami, u których rozpoznano tylko raka prostaty, co sugeruje, że pacjentów leczonych radykalną prostatektomią można uznać za reprezentatywnych dla całej grupy z rozpoznaniem raka prostaty. Niestety, wielkość raka nie była dostępna dla wszystkich pacjentów; w związku z tym nie można było przedstawić żadnych informacji na temat możliwego klinicznego znaczenia wykrytych nowotworów. Mimo to zaskakująco podwyższony odsetek niekorzystnych cech patologicznych wskazuje, że niskie wartości tPSA nie wskazują ani nieistniejącego ryzyka raka prostaty, ani korzystnej patologii raka prostaty.
Nasze badanie nie jest pozbawione ograniczeń. Ze względu na charakter skierowań w naszej populacji nie udało się zidentyfikować systematycznego schematu kierowania pacjentów z nietypowymi wynikami badania cyfrowego odbytnicy. Pocieszające jest to, że większość pacjentów włączonych do obecnego badania miała niezauważalne wyniki w badaniu palca odbytnicy (74%). Dlatego większość biopsji nie została wykonana z powodu podejrzanych wyników badania palcem odbytnicy. Co więcej, nasze analizy, które ograniczały się do pacjentów z niezauważalnymi wynikami badania palcami odbytnicy, wykazały takie same AUC dla% wolnego PSA (0,68 vs 0,68) i podobny odsetek raka prostaty (19,3% vs 23,0%), jak odnotowano w całej grupie. Nasz zbiór danych nie podał szybkości PSA ani czasu podwojenia PSA jako predyktorów, co można uznać za kolejne ograniczenie. Te dwie zmienne mogą stanowić przydatne narzędzia do stratyfikacji ryzyka raka prostaty w niskich zakresach PSA, a bezpośrednie porównanie między% wolnego PSA a tymi zmodyfikowanymi postaciami PSA byłoby interesujące. 25, 26 Jednak poprzednie raporty dotyczące szybkości PSA wykazały, że szybkość PSA nie był niezależnym predyktorem raka gruczołu krokowego w biopsji u pacjentów z PCPT.16 W konsekwencji prędkość PSA nie została uwzględniona w modelu Thompsona i wsp.16 Ponadto prędkość PSA i czas podwojenia PSA są trudne do obliczenia i wymagają długotrwałego monitorowania PSA -Up.27 W konsekwencji informacje te nie będą dostępne dla mężczyzn zgłaszających się do pierwszego pomiaru PSA. Brak prawdziwej zewnętrznej walidacji modeli jest kolejnym ograniczeniem. Opracowanie modelu w zbiorze danych z Hamburga i walidacja modelu w zbiorze danych z Mediolanu mogłyby być opcją; jednakże ze względu na małą liczbę pacjentów w zbiorze danych z Mediolanu wiarygodna walidacja nie była uzasadniona. W związku z tym wykonaliśmy opracowanie modelu i wewnętrzną walidację poprzez załadowanie tylko w połączonym zestawie danych. Wreszcie, nie był dostępny żaden scentralizowany przegląd patologiczny i nie można wykluczyć zmienności między ośrodkami. Jest jednak mało prawdopodobne, aby scentralizowany przegląd patologiczny znacząco zmienił wyniki, ponieważ głównym punktem końcowym obecnego badania było wykrycie raka prostaty podczas biopsji. Pomimo tych ograniczeń, nasze badanie dostarcza ważnych nowych odkryć związanych z badaniami przesiewowymi w kierunku raka prostaty i wczesnym wykrywaniem mężczyzn z tPSA ≤2,5 ng / ml.
Wnioski
Nie można wykluczyć ryzyka raka prostaty u pacjentów z tPSA ≤2,5 ng / ml. Jedynymi informacyjnymi predykatorami raka prostaty we wstępnej biopsji u tych mężczyzn są% wolnego PSA i badanie palcem odbytnicy. Dlatego rutynowe stosowanie% wolnego PSA powinno być stanowczo zalecane w badaniach przesiewowych raka prostaty lub wczesnym wykrywaniu w celu lepszego oszacowania prawdopodobieństwa raka gruczołu krokowego podczas biopsji.