MEDSAFE (Polski)

Opublikowano: 6 marca 2014

Metabolizm leków – znaczenie cytochromu P450 3A4

Ten artykuł ma więcej niż pięć lat. Niektóre treści mogą być już nieaktualne.

Aktualizacja 35 (1) dla lekarza przepisującego: 4-6
marzec 2014

Enzymy cytochromu P450 są niezbędne w metabolizmie wielu leków i związków endogennych. Rodzina CYP3A jest najliczniejszą podrodziną izoform CYP w wątrobie. Istnieją co najmniej cztery izoformy: 3A4, 3A5, 3A7 i 3A43, z których najważniejsza jest 3A41.

CYP3A4 przyczynia się do detoksykacji kwasów żółciowych, zakończenia działania hormonów steroidowych i eliminacji związków fitochemicznych z pożywienia i większości leków2,3.

Arkusze danych na stronie internetowej Medsafe (www.medsafe.govt.nz) i formułach nowozelandzkich (www.nzf.org.nz) są użytecznymi źródłami informacji na temat poszczególne interakcje lek-lek.

Zmiany związane z wiekiem i różnice między płciami

Poziomy ekspresji, zawartości i aktywności CYP3A4 u płodu są bardzo niskie, ale wydają się osiągać poziomy u dorosłych po około roku wieku1.

Badania kliniczne wskazują, że kobiety metabolizują leki będące substratami CYP3A4 szybciej niż mężczyźni (wzrost o 20–30%) 4. Analizy wykazały około dwukrotnie wyższe poziomy białka CYP3A4 u kobiet w porównaniu z próbkami tkanek męskich3,4.

Lokalizacja

CYP3A4 jest zlokalizowany głównie w wątrobie i jelicie cienkim i jest najliczniejszym cytochromem w tych narządach1. Jednak poziomy CYP3A4 w jelitach nie są skorelowane z tymi w wątrobie3.

Niektóre leki, które są substratami CYP3A4, mają niską biodostępność doustną (ale nie dożylną) z powodu metabolizmu jelitowego. Biodostępność tych substratów zmienia się dramatycznie w wyniku hamowania, indukcji lub nasycenia CYP3A45.

Polimorfizmy

Populacyjna zmienność aktywności CYP3A4 jest niezwykle wysoka (> 100-krotna) 3,6.

Pewną zmienność można przypisać zmienności allelicznej. Wydaje się, że niedawno odkryty polimorfizm pojedynczego nukleotydu (CYP3A4 * 22) jest związany ze zmniejszoną ekspresją i aktywnością (1,7 do 5 razy mniej). Jednak częstość tego wariantu na około 2% populacji ogranicza jego udział w ogólnej zmienności CYP3A41,2,3.

Innym zidentyfikowanym polimorfizmem jest CYP3A4 * 1B, który występuje z częstotliwością 2–9% w niektórych populacjach. Jednak efekt funkcjonalny tego wariantu nie został ustalony3.

Ekspresja CYP3A4 w wątrobie i jelitach wykazuje unimodalny rozkład aktywności, co sugeruje, że zmienność populacji nie jest spowodowana polimorfizmem genetycznym samego enzymu2.

Niemniej jednak istnieją oznaki znacznej odziedziczalności3. Wahania CYP3A4 u zdrowych osób są najprawdopodobniej wynikiem różnic w homeostatycznych mechanizmach regulacyjnych2.

Wpływ choroby

W stanach chorobowych nieodłączna zmienność metabolizmu leków, w której pośredniczy CYP3A4, jest potencjalnie zaostrzone przez wiele czynników, w tym zmiany w hemodynamice wątroby, czynności komórek wątrobowych, odżywianiu, krążących hormonach, a także w interakcjach lek-lek2,3.

Coraz częściej uznaje się, że mediatory zapalenia związane z szeregiem stany chorobowe mogą wywierać głęboki wpływ na ekspresję genów CYP3A42.

U pacjentów ze stanem zapalnym, szczególnie podwyższonym poziomem białek ostrej fazy, takich jak białko C-reaktywne (CRP), stwierdzono zmniejszenie funkcji CYP3A42. Ma to znaczenie kliniczne u pacjentów z rakiem, ponieważ guzy mogą być źródłem cytokin krążących w układzie 3.

Wydaje się, że ostra ogólnoustrojowa niedotlenienie (np. W przewlekłej niewydolności oddechowej lub niewydolności serca) zwiększa aktywność CYP3A47.

Doniesienia o aktywności CYP3A4 u krytycznie chorych dzieci wykazały znacznie niższy metabolizm CYP3A41,8

Hamowanie

CYP3A4 podlega odwracalnemu i opartemu na mechanizmie (nieodwracalnemu) zahamowaniu.Ta ostatnia polega na inaktywacji enzymu poprzez tworzenie metabolicznych półproduktów, które nieodwracalnie wiążą się z enzymem, a następnie go dezaktywują6. Efekty kliniczne mechanistycznego inaktywatora są bardziej widoczne po wielokrotnym podaniu i trwają dłużej niż w przypadku odwracalnego inhibitora6.

Leki, które są silnymi inhibitorami CYP3A4, obejmują (ale nie są do nich ograniczone) klarytromycynę, diltiazem, erytromycynę, itrakonazol, ketokonazol, rytonawir i werapamil9.

Typowe interakcje lek-lek z udziałem CYP3A4 obejmują:

• klarytromycyna / erytromycyna i symwastatyna powodujące miopatię lub rabdomiolizę10
• diltiazem / werapamil i prednizon powodujące immunosupresję spowodowaną podwyższonym poziomem prednizolonu9.

Jedna z form odwracalnego hamowania występuje z powodu konkurencji między substratami CYP3A4 (np. estrogenem i lekami przeciwdepresyjnymi w późnej fazie lutealnej cyklu miesiączkowego) 4.

Indukcja

Aktywność CYP3A4 jest indukowana przez receptor pregnanu X (PXR), konstytutywny receptor androstanu (CAR), receptor aktywowany przez proliferatory peroksysomów (PPARα ) i prawdopodobnie klej receptor kokortykoidowy (GR) 3,11.

Wielkość indukcji CYP3A4 może być znaczna. Indukcja objawia się wolniej niż hamowanie i potrzeba więcej czasu, zanim indukcja przestanie wpływać na metabolizm leku. Na przykład indukcja CYP3A4 przez ryfampicynę trwa około sześciu dni do rozwinięcia się i 11 dni do zaniku11.

Indukcja zazwyczaj powoduje osłabienie działania leku. Jednak może to prowadzić do zwiększonej toksyczności, jeśli zwiększonemu metabolizmowi związku macierzystego towarzyszy wzrost narażenia na toksyczny metabolit11.

Leki, które są silnymi induktorami, obejmują fenobarbital, fenytoinę i ryfampicynę9. Wiele glukokortykoidów stosowanych klinicznie również indukuje CYP3A4. Niektóre pestycydy chloroorganiczne, takie jak dichlorodifenylotrichloroetan i endryna, również indukują CYP3A411.

Interakcje ziołami i żywnością

Popularne suplementy diety i żywność o wysokim ryzyku interakcji z lekami metabolizowanymi przez CYP3A4 obejmują (ale nie są ograniczone do) następujących.

Goldenseal

Goldenseal (Hydrastis Canadensis) jest często stosowany w celu zapobiegania przeziębieniom i infekcjom górnych dróg oddechowych. Donoszono, że zmniejsza aktywność, w której pośredniczy CYP3A o 88%, co odpowiada działaniu klarytromycyny12.

Czarny pieprz

Czarny pieprz (Piper nigrum) był używany jako środek aromatyzujący i Medycyna. W przypadku stosowania do aromatyzowania żywności prawdopodobnie nie wpływa na metabolizm większości leków12. Jednak nadmierne stosowanie lub stosowanie w suplementach diety (piperyna lub piperamidy powyżej 10 mg) może powodować klinicznie istotne interakcje, w tym hamowanie CYP3A412.

Cytryniec

Przetwory z owoców z drzewiastych winorośli Gatunki Schisandra są stosowane w tradycyjnej medycynie chińskiej, japońskiej i rosyjskiej, często jako środki hepatoprotekcyjne12. Obecnie dostępne dane kliniczne zdecydowanie sugerują, że wyciągi z cytryńca chińskiego stanowią istotne ryzyko podwyższenia stężenia we krwi leków, które są substratami CYP3A12.

Dziurawiec

Jest stosowany ze względu na działanie przeciwdepresyjne. Substancją czynną jest hiperforyna, najsilniejszy znany aktywator PXR12. Badania kliniczne wykazały, że produkty zawierające mniej niż 1% hiperforyny mają mniejsze prawdopodobieństwo wywoływania interakcji12. Jednak większość produktów zawiera 3% hiperforyny12.

Grejpfrut

Grejpfrut (wszystkie źródła) jest silnym inhibitorem jelitowego CYP3A4, który, jak zaproponowano, wchodzi w interakcje z ponad 44 lekami i skutkuje poważne działania niepożądane13.

Pracownicy służby zdrowia powinni zapytać pacjentów o stosowanie przez nich leków uzupełniających i alternatywnych, rozważając zastosowanie leku zmienionego przez CYP3A4.

1. Ince I, Knibbe CA, Danhof M, i in. 2013. Zmiany rozwojowe w ekspresji i funkcji izoform cytochromu P450 3A: dowody z badań in vitro i in vivo. Clinical Pharmacokinetics 52: 333–345.
2. Kacevska M, Robertson GR, Clarke SJ, et al. 2008. Zapalenie i metabolizm leków z udziałem CYP3A4 w zaawansowanym raku: wpływ i implikacje dla dawkowania leków chemioterapeutycznych. Opinia eksperta na temat metabolizmu leków i toksykologii 4: 137–149.
3. Zanger UM, Schwab M. 2013. Enzymy cytochromu P450 w metabolizmie leków: regulacja ekspresji genów, aktywność enzymów i wpływ zmienności genetycznej. Pharmacology and Therapeutics 138: 103–141.
4. Soldin OP, Chung SH, Mattison DR. 2011. Różnice płci w usposobieniu narkotyków. Journal of Biomedicine and Biotechnology 2011: 187103.
5. Kato M. 2008. Jelitowy metabolizm pierwszego przejścia substratów CYP3A4. Farmakokinetyka metabolizmu leków 23: 87–94.
6. Zhou SF. 2008. Potencjalne strategie minimalizowania opartego na mechanizmie hamowania cytochromu P450 3A4. Aktualny projekt farmaceutyczny14: 990–1000.
7. du Souich P, Fradette C. 2011. Wpływ i kliniczne konsekwencje niedotlenienia cytochromu P450, aktywność i ekspresja błonowych białek nośnikowych. Opinia eksperta w sprawie metabolizmu leków i toksykologii 7: 1083–1100.
8. de Wildt SN. 2011. Głębokie zmiany w enzymach metabolizmu leków i możliwy wpływ na terapię lekami u noworodków i dzieci. Opinia eksperta na temat metabolizmu leków i toksykologii 7: 935–948.
9. Lynch T, Price A. 2007. Wpływ metabolizmu cytochromu P450 na odpowiedź na lek, interakcje i skutki uboczne. American Family Physician 76: 391–396.
10. Medsafe. 2011. Interakcje ze statynami: doniesienia o poważnej miopatii. Aktualizacja dla lekarza 32: 13–14. URL: www.medsafe.govt.nz/profs/PUArticles/StatinInteractionsJune2011.htm (dostęp 12 lutego 2014 r.).
11. Hukkanen J. 2012. Indukcja enzymów cytochromu P450: spojrzenie na wyniki badań in vivo u ludzi. Expert Review of Clinical Pharmacology 5: 569–585.
12. Gurley BJ, Fifer EK, Gardner Z. 2012. Farmakokinetyczne interakcje ziołowo-lekowe (część 2): interakcje leków obejmujące popularne botaniczne suplementy diety i ich znaczenie kliniczne . Planta Medica 78: 1490–1514.
13. Bailey DG, Dresser G, Arnold JM. 2013. Interakcje grejpfrutów z lekami: zakazany owoc czy możliwe do uniknięcia konsekwencje? Dziennik Canadian Medical Association 185: 309–16.