Leczenie świądu w przewlekłej chorobie wątroby

Streszczenie

Wprowadzenie. Nadal istnieje niepewność co do idealnego leczenia świądu w przewlekłej chorobie wątroby. Celem tego badania było zebranie najnowszych informacji na temat opartego na dowodach leczenia świądu w przewlekłej chorobie wątroby. Metodologia. Wyszukiwanie w literaturze świądu w przewlekłej chorobie wątroby przeprowadzono przy użyciu systemów baz danych Pubmed i Embase, używając terminów MeSH „świąd”, „przewlekła choroba wątroby”, „cholestatyczna choroba wątroby” i „leczenie”. Wyniki. Opisano aktualną wiedzę na temat patofizjologii świądu oraz szczegółowe badania dotyczące współczesnych możliwości leczenia tego schorzenia. Te terapie medyczne obejmują sole żółciowe, ryfampicynę i antagonistów receptora opioidowego po leki przeciwhistaminowe. Wniosek. Obciążenie świądem u pacjentów z chorobami wątroby utrzymuje się i chociaż jest to częsty objaw, może być trudny do opanowania. W ostatnich latach przeprowadzono więcej badań nad etiologią i leczeniem tego schorzenia. Niemniej jednak świąd pozostaje słabo poznany i wielu pacjentów nadal cierpi, co potwierdza potrzebę dalszych badań w celu lepszego zrozumienia etiologii i leczenia tego schorzenia.

1. Wprowadzenie

Świąd lub swędzenie to częste objawy wielu chorób. Jest to nieprzyjemne uczucie podrażnienia skóry. Świąd można dalej sklasyfikować jako miejscowy lub uogólniony w zależności od obszaru dotkniętego chorobą oraz ostry lub przewlekły w zależności od czasu trwania objawu. Przewlekły świąd definiuje się jako występowanie świądu trwającego dłużej niż 6 tygodni. Świąd związany z chorobami wątroby został dobrze opisany już w II wieku pne, kiedy grecki lekarz Aretaeus the Cappadocian zaobserwował związek między świądem a żółtaczką. Świąd jest częstą cechą kliniczną obserwowaną w większości chorób wątroby, ale szczególnie często w cholestatycznej chorobie wątroby. Cholestatyczną chorobę wątroby można dalej podzielić na chorobę wewnątrz- i zewnątrzwątrobową. Przewlekły świąd występuje częściej w chorobach cholestatycznych wewnątrzwątrobowych, takich jak pierwotna marskość żółciowa wątroby (PBC), wewnątrzwątrobowa cholestaza ciąży, przewlekłe zapalenie wątroby typu B i C, rodzinna cholestaza wewnątrzwątrobowa oraz zespół Alagillea. Jednak świąd jest również obserwowany w pozawątrobowych cholestatycznych chorobach wątroby, takich jak pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych (PSC) i rak głowy trzustki.

Świąd stanowi duże obciążenie objawowe u osób cierpiących na choroby wątroby. Niedawne badanie wykazało, że świąd występuje u 69% osób cierpiących na PBC, a u 75% tych pacjentów świąd był obecny przed rozpoznaniem PBC, co prawdopodobnie sugeruje świąd jako kryterium diagnostyczne. Świąd w PBC może być bardzo wyniszczający, ponieważ około 65% osób cierpiących na PBC zgłasza swędzenie występujące zwłaszcza w nocy, co wpływa na sen. U niektórych pacjentów z PBC świąd nasila się po posiłkach i przed miesiączką. Cholestaza, świąd i żółtaczka to główne objawy kliniczne postępującej rodzinnej cholestazy wewnątrzwątrobowej. Ponadto 15–31% osób cierpiących na zapalenie wątroby typu C skarży się na przewlekły świąd. We wszystkich tych przypadkach świąd w przewlekłej chorobie wątroby ma zwykle charakter uogólniony, przewlekły, przerywany io różnym nasileniu. Negatywnie wpływa na jakość życia pacjenta, często zakłócając sen, codzienne czynności i relacje osobiste. W skrajnych przypadkach może również prowadzić do depresji, a nawet skłonności samobójczych. Ze względu na subiektywny charakter świądu istnieje dodatkowa trudność w określeniu jego nasilenia i leczeniu. Ze względu na niezupełnie poznaną etiologię i różne dostępne metody leczenia świądu, pozostaje niejasność co do idealnego podejścia do leczenia tego schorzenia. W świetle powyższego niniejszy przegląd miał na celu zebranie całej opublikowanej literatury na temat patofizjologii i leczenia świądu w przewlekłej chorobie wątroby w celu rozwiązania tego problemu.

2. Metodologia

Wyszukiwanie w literaturze świądu w przewlekłej chorobie wątroby przeprowadzono przy użyciu systemów baz danych Pubmed i Embase, używając terminów MeSH „świąd”, „przewlekła choroba wątroby”, „cholestatyczna choroba wątroby” i „leczenie”. Podsumowano to na dodatkowym rysunku 1 w materiałach uzupełniających dostępnych w Internecie pod adresem http://dx.doi.org/10.1155/2015/295891.

2.1. Kryteria kwalifikacji

Wybrano wszystkie prospektywne i retrospektywne badania, w których rekrutowano pacjentów w każdym wieku i rozpoznano świąd na podstawie oceny klinicznej. Odpowiednie badania wymagały obserwacji podłużnej trwającej co najmniej 24 godziny i informowania o patofizjologii, leczeniu lub wynikach. Artykuły były ograniczone do pacjentów z samą przewlekłą chorobą wątroby.

2.2. Źródła informacji i strategia wyszukiwania

W styczniu 2014 r. Przeprowadzono systematyczne wyszukiwanie z wykorzystaniem wyszukiwarek PubMed / Medline i OVID.Początkowe wyszukiwanie przeprowadzono przy użyciu wyszukiwania MESH pod kątem „świądu” i „choroby wątroby” oraz fraz kluczowych wymienionych na dodatkowym rycinie 1. Aby uchwycić najnowszą literaturę w tej dziedzinie i upewnić się, że nasza analiza została oparta na współczesnych zbiorach danych, czas okres poszukiwań literatury został ograniczony do ostatnich 20 lat (styczeń 1994 – styczeń 2014). Wyniki prac dotyczących zarządzania ograniczały się do artykułów poświęconych tematyce ludzkiej i w języku angielskim.

2.3. Wybór badania

Streszczenia zostały przejrzane i wybrano odpowiednie artykuły spełniające powyższe kryteria. Przeszukiwania zostały przeprowadzone przez autorów, którzy niezależnie sprawdzili tytuły i streszczenia pod kątem kryteriów kwalifikowalności, a następnie otrzymali pełne wersje wszystkich potencjalnie istotnych artykułów, które były następnie rozpatrywane pod kątem ostatecznego włączenia.

3. Wyniki

3.1. Patofizjologia

Dokładna patogeneza świądu w przewlekłej chorobie wątroby jest nieznana; jednakże zasugerowano kilka hipotez. Świąd wywołany przez niektóre substancje znane jako świądogeny jest jedną z powiązanych teorii. Na przestrzeni lat zidentyfikowano kilka czynników powodujących świąd. „Teoria soli żółci” proponuje sole żółci jako świąd. Choroba cholestatyczna wątroby zwiększa poziom soli żółci, która gromadzi się pod skórą powodując świąd. Teorię tę dodatkowo potwierdzają badania wykazujące, że spożycie soli żółci u pacjentów z cholestatką nasila świąd i wstrzyknięcie śródskórne soli żółci powoduje świąd u osób zdrowych. Ponadto, gdy żółć jest usuwana przez drenaż z nosa i dróg żółciowych lub częściowe zewnętrzne odprowadzenie żółci u pacjenta z cholestatem, świąd jest znacznie zmniejszony. Jednak nadal nie ma ustalonej korelacji między stężeniem soli żółci a nasileniem świądu . Ponadto nie wszyscy chorzy na cholestatię z podwyższonym poziomem soli żółciowych doświadczają świądu, a ponadto świąd występuje również u pacjentów z prawidłowym poziomem soli żółci.

Histamina jest również jednym z silnych konkurentów jako świąd cholestatyczny. Podwyższony poziom histaminy stwierdza się u osób cierpiących na świąd cholestatyczny; er, ponownie nie ma korelacji między stężeniem histaminy a nasileniem świądu, a leki przeciwhistaminowe są często nieskuteczne w leczeniu świądu w tej sytuacji. Opioidy, serotonina i żeńskie hormony płciowe mają wpływ na etiologię świądu. Podwyższone poziomy endogennych opioidów odnotowano w przewlekłej chorobie wątroby i wykazano, że leczenie antagonistą opioidów zmniejsza świąd. Uważa się, że serotonina wywołuje świąd poprzez zmianę percepcji świądu, dlatego doniesiono, że inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, takie jak sertralina, są skuteczne w leczeniu świądu.

Żeński wpływ hormonów na świąd cholestatyczny obserwuje się w różnych chorobach wątroby. Wątrobowy świąd cholestatyczny w ciąży ustępuje samoistnie i często ustępuje po ciąży. Ponadto objawy istniejącej wcześniej pierwotnej marskości żółciowej i pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych u kobiet mogą czasami nasilać się w czasie ciąży, gdy u kobiet występuje podwyższony poziom hormonów płciowych. Generalnie wzmożone uczucie swędzenia jest widoczne w czasie ciąży oraz u kobiet stosujących hormonalną terapię zastępczą.

Niedawne badania nad świądem cholestatycznym wykazały inny czynnik świądowy zwany kwasem lizofosfatydowym (LPA). Kwas lizofosfatydowy jest fosfolipidem, który wpływa na szereg funkcji komórkowych. Autotaksyna (ATX) jest enzymem, który rozszczepia lizofosfolipazę, tworząc LPA. U pacjentów ze świądem cholestatycznym podwyższone są zarówno stężenia LPA, jak i autotaksyny. Ponadto badania na myszach ujawniają, że śródskórne wstrzyknięcia LPA powodują zależną od dawki indukcję świądu. Uważa się, że receptor Pregnane X (PXR), który jest receptorem steroidu jądrowego, odgrywa istotną rolę w syntezie ATX; jednak mechanizm nadal pozostaje niejasny. Badania in vitro wykazały, że agonista PXR, ryfampicyna, zmniejsza syntezę ATX, a tym samym zmniejsza świąd.

Jeśli chodzi o transdukcję czucia świądu, istnieją dwie główne teorie. Pierwsza to teoria intensywności, która proponuje, że te same ścieżki neuronalne przenoszą zarówno swędzenie, jak i bodźce bólowe. W rezultacie słabszy bodziec wywołuje uczucie swędzenia, a zwiększony bodziec daje odczucie bólu. Druga to teoria specyficzności, która sugeruje, że inna grupa nerwów oddzielnie przenosi swędzenie i odczuwanie bólu, a czynniki takie jak genetyka, dieta i środowisko mogą być odpowiedzialne za zróżnicowaną podatność na świąd u poszczególnych osób.

3.2. Postępowanie w przypadku świądu

Przeprowadzono mnóstwo prac badających możliwe opcje leczenia świądu w przebiegu przewlekłej choroby wątroby. Te terapie medyczne obejmują sole kwasów żółciowych, ryfampicynę i antagonistów receptorów opioidowych, a także leki przeciwhistaminowe.Ponadto postępowanie niefarmakologiczne, takie jak środki nawilżające skórę, unikanie podrażnień skóry i unikanie gorących środowisk, może również okazać się bardzo korzystne w zmniejszaniu świądu.

Żywice z solami żółciowymi, takie jak cholestyramina, są zwykle lekami pierwszego rzutu w leczeniu świądu w choroba cholestatyczna. W kilku badaniach wykazano skuteczność żywic zawierających sól żółciową w zwalczaniu objawów świądu. Cholestyramina jest skutecznym lekiem z minimalnymi skutkami ubocznymi, do których należą dolegliwości żołądkowo-jelitowe, nieprzyjemny smak i rzadko zaburzenia wchłaniania tłuszczu. Kwas ursodeoksycholowy (UDCA) jest jednym z kwasów żółciowych, który, jak wykazano, łagodzi żółtaczkę, wodobrzusze i poprawia czynność wątroby w pierwotnej marskości żółciowej, jednak ma niewielki wpływ na świąd. Jest jednak wysoce skuteczny w wewnątrzwątrobowej cholestazie ciąży (ICP), dlatego UDCA jest obecnie wskazany tylko w leczeniu ICP w świetle niedawnego randomizowanego badania kontrolnego, które wykazało, że UDCA łagodzi świąd i jest bezpieczny do stosowania w czasie ciąży. W nowszych badaniach zbadano receptory jądrowe farnezoidu X w utrzymaniu homeostazy w syntezie kwasów żółciowych, a agoniści receptora farsenoidowego X mogą okazać się nadchodzącą opcją leczenia PBC.

Kolejną skuteczną opcją leczenia świądu cholestatycznego jest ryfampicyna. w świądzie opornym na leczenie oraz w złośliwej cholestazie. Niedawna metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych badań podkreśliła bezpieczeństwo ryfampicyny w leczeniu świądu cholestatycznego. Jednak w przypadku pacjentów leczonych ryfampicyną nadal konieczne jest regularne monitorowanie badań krwi ze względu na ryzyko hepatotoksyczności. Wykazano również, że antagoniści receptora opioidowego μ, tacy jak nalokson lub naltrekson, są skuteczni w leczeniu świądu cholestatycznego. Jednak reakcja odstawienia opiatów jest jednym z częstych skutków ubocznych, dlatego należy unikać tej opcji leczenia u pacjentów z problemami uzależnienia od narkotyków. Należy go również unikać u pacjentów z ostrym zapaleniem wątroby i niewydolnością wątroby. Wreszcie, w badaniu kontrolowanym placebo, wykazano, że selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny sertralina jest skuteczniejszy niż grupa placebo w kontrolowaniu świądu.

W przeciwieństwie do ustalonej doktryny, niedawny przegląd wykazał, że miejscowe leki przeciwhistaminowe nie są bardzo skuteczny w leczeniu świądu. Nadal pojawiają się nowe możliwości terapeutyczne w leczeniu świądu u pacjentów, którzy pozostają oporni na wyżej wymienione metody leczenia. Chociaż potrzebne są dalsze dowody, aby dalej testować ich skuteczność. Jednym z nich jest dializa albuminy z recyrkulacją adsorbentu molekularnego. Analiza wieloośrodkowa wykazała, że dializa była znacząco skuteczna w leczeniu świądu. Podobnie plazmafereza jest sugerowana jako opcja leczenia pierwotnej marskości żółciowej u kobiet w ciąży.

Istnieje kilka innych potencjalnie użytecznych środków w leczeniu świądu związanego z przewlekłą chorobą wątroby, ale dotychczas były one ograniczone tylko do pojedynczych przypadków raporty i serie na małą skalę, dlatego nie można ich polecać. Jednak są one omówione tutaj dla kompletności i obejmują talidomid, ondansetron, fenobarbital i stanozolol. Talidomid jest przykładem głównego środka przeciwświądowego, który okazał się obiecujący w pierwotnym stwardnieniu dróg żółciowych. Jego skutki uboczne mogą obejmować znaczną senność, co sugeruje centralny mechanizm depresyjny leżący u podstaw jej działania. Ondansetron jest antagonistą podtypu receptora serotoninowego 5-HT3, który jest skuteczny w leczeniu nudności i wymiotów. Chociaż jest zwykle dobrze tolerowany i ma niewiele skutków ubocznych, istnieją tylko niepotwierdzone dowody na poparcie jego stosowania w zapaleniu świądu spowodowanym przewlekłą chorobą wątroby, a badania dały mieszane wyniki. Podobnie, fenobarbital lub fenobarbiton są długo działającymi barbituranami i były również badane w zmniejszaniu świądu w przewlekłej chorobie wątroby; nie wydaje się jednak, aby miało to wyraźny korzystny wpływ. Stanozolol to syntetyczny steryd anaboliczny pochodzący z dihydrotestosteronu. Chociaż łagodzi świąd, pogarsza również cholestazę i dlatego nie może być zalecany.

4. Dyskusja

Lekarze często nie doceniają wpływu świądu na jakość życia pacjentów z przewlekłą niewydolnością wątroby. Chociaż nasilenie świądu jest różne u poszczególnych pacjentów, może mieć on znaczący wpływ na zdrowie psychiczne i samopoczucie psychiczne pacjenta. Niedobór literatury klinicznej na temat świądu u pacjentów z wątrobą wskazuje na brak ukierunkowanych badań na ten temat, co z kolei podkreśla trudności, z jakimi boryka się lekarz w przypadku pacjentów ze świądem opornych na leczenie.

Podstawową patofizjologią jest niejasne i prawdopodobnie jest wynikiem szeregu powiązanych ze sobą złożonych szlaków o wieloczynnikowej etiologii.Europejskie Stowarzyszenie Badań nad Wątrobą (EASL) ustanowiło wytyczne dotyczące wstępnej oceny klinicznej, badania i leczenia świądu w cholestatycznych chorobach wątroby. Podejście do leczenia powinno być stopniowe, zaczynając od prostych środków wymienionych powyżej, a następnie eskalując do bardziej eksperymentalnych metod leczenia w przypadkach opornych. Właściwym podejściem byłoby rozpoczęcie od UDCA, a następnie cholestyraminy, a następnie ryfampicyny i naltreksonu, a jeśli objawy nie ustąpią, można zastosować terapie, takie jak sertralina. Terapie eksperymentalne, takie jak terapia światłem UVA / B lub inne eksperymentalne terapie farmakologiczne, mogą być zarezerwowane dla przypadków opornych na konwencjonalną terapię.

Dlatego jasne jest, że z powodu słabo poznanej patofizjologii nie ma jednego idealnego leczenia dla wszystkich pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby i świądem. Chociaż dostępnych jest kilka opcji leczenia, osiągnięcie optymalnej kontroli objawów może wymagać zastosowania metody prób i błędów, aby znaleźć najlepszy sposób leczenia dla każdego pacjenta. Niemniej jednak, pomimo dostępnych metod leczenia, niewielka liczba pacjentów może nie reagować na żadną terapię i ta grupa może wymagać przeszczepu wątroby, nawet przy braku niewydolności wątroby, w celu leczenia objawów.

Ta recenzja została ograniczona do opublikowanej literatura w języku angielskim i ogranicza się do kryteriów kwalifikowalności opisanych w części poświęconej metodom. Ze względu na różnorodność wyników mierzonych w literaturze oraz szeroki zakres tego przeglądu, analiza ilościowa nie była możliwa. Niemniej jednak przedstawiono ogólne wnioski wynikające z aktualnej bazy danych. Przyszłość badań eksperymentalnych w tej dziedzinie będzie koncentrować się na nowych środkach do leczenia świądu; jednak podstawowe badania mające na celu zrozumienie etiologii leżącej u podstaw świądu i sygnalizacji świądu mają zasadnicze znaczenie dla postępu farmakologicznego w tej dziedzinie. Niemniej jednak istnieje również wyraźna potrzeba skoncentrowanej pracy w badaniach III i IV fazy, porównujących skuteczność kliniczną ustalonych leków i ich kombinacji w różnych etiologiach chorób wątroby i różnych podgrupach pacjentów w celu wzmocnienia bazy dowodowej, na której można sformułować wytyczne kliniczne. .

5. Wniosek

Świąd u pacjentów z chorobami wątroby utrzymuje się i chociaż jest to częsty objaw, może być trudny do opanowania. Pomimo obszernych badań dotyczących etiologii i leczenia tego schorzenia, świąd pozostaje słabo poznany, a wielu pacjentów nadal cierpi. To, co wiadomo, zostało przedstawione w niniejszym przeglądzie, ale dziedzina ta wymaga ciągłych podstawowych badań naukowych, aby poszerzyć naszą wiedzę na temat etiologii świądu i więcej badań klinicznych nad opcjami leczenia, które pomogą poprawić jakość życia pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby.

Zgoda etyczna

W przypadku tej pracy nie była wymagana zgoda etyczna.

Konflikt interesów

Autorzy nie mają konfliktu interesów.

Wkład autorów

Angeline Bhalerao i Gurdeep S. Mannu wnieśli równy wkład.

Materiały dodatkowe