HopkinsMedicine (Polski)

Na początku 2016 roku Loughran znalazł się w gabinecie Johnsa Hopkinsa Mohammada Khoshnoodiego, adiunkta neurologii. Tutaj w końcu otrzymał dokładną analizę. „Dr Khoshnoodi wykonał znacznie bardziej rozległą analizę krwi niż ktokolwiek inny” – mówi Loughran. „Przeprowadził badania przewodnictwa nerwowego, aby sprawdzić, czy mam uszkodzenie nerwów o dużych włóknach, czego nie zrobiłem. I pobrał trzy biopsje skóry z mojej nogi ”. Pomysł pobrania próbek skóry wydawał się początkowo dziwny, mówi Loughran. Ale jeśli to było wymagane, był grą.

Technika wykorzystania biopsji skóry do oceny neuropatii obwodowej została zapoczątkowana w Johns Hopkins na początku lat 90. przez Justina McArthura, który obecnie kieruje Oddziałem Neurologii, i nieżyjący już John Griffin, jeden z najbardziej znanych neurologów w historii Johnsa Hopkinsa. Główną zaletą tych biopsji jest to, że pozwalają na obiektywny, wymierny pomiar uszkodzenia nerwów. Można je pobierać sekwencyjnie z tych samych miejsc przez okres miesięcy lub lat, co pozwala badaczom dokładnie zobaczyć, jak nerwy pacjenta i ich struktury podporowe zmieniają się w czasie oraz jak na uszkodzenie neurologiczne wpływają zmiany w podstawowym stanie pacjenta (czy może to być cukrzyca, ekspozycja na chemioterapię lub coś innego).

Sekwencyjne biopsje skóry stają się coraz potężniejszym narzędziem do odkrywania tajemnic neuropatii. Zeszłej wiosny Khoshnoodi i pięciu kolegów z Johns Hopkins opublikowało szeroko dyskutowane badanie w JAMA Neurology, które dostarczyło prowokacyjnych odkryć. W badaniu uwzględniono biopsje skóry pobrane sekwencyjnie od 52 pacjentów z neuropatią w Johns Hopkins w latach 2002-2010, a także biopsje 10 zdrowych ochotników dla celów porównawczych.

Pierwszym uderzającym odkryciem badania było to, że pacjenci z upośledzona regulacja glukozy – stan często nazywany stanem przedcukrzycowym – obserwował postęp neuropatii tak samo agresywnie, jak u pacjentów z pełną cukrzycą. Drugim odkryciem było to, że uszkodzenie nerwów narastało równie szybko w miejscach na udach pacjentów, jak na palcach i stopach pacjentów, gdzie faktycznie odczuwali objawy.

„To badanie potwierdza tezę, że wczesna neuropatia ma tendencję do postępów ”, mówi Michael Polydefkis 93, profesor neurologii i główny autor artykułu.„ Lekarze podstawowej opieki zdrowotnej powinni zawsze traktować to poważnie, nawet jeśli pacjent mówi tylko o lekkim drętwieniu ”.

Fakt, że stan przedcukrzycowy może powodować neuropatie tak samo ciężkie jak cukrzyca pełnoobjawowa, jest stosunkowo dobrze znany neurologom i endokrynologom, mówi Khoshnoodi, ale nie jest dostatecznie doceniany przez lekarzy pierwszego kontaktu. Mówi, że sekwencyjne badanie biopsji skóry powinno być sygnałem ostrzegawczym. „Jeśli poczekamy, aż u tych pacjentów wystąpi neuropatia z dużych włókien, niepotrzebnie stracimy czas i funkcje nerwów” – mówi. „To kolejny powód, aby agresywnie podchodzić do kontrolowania poziomu glukozy u pacjentów”.

Pozostawiona bez opieki, mówi Polydefkis, neuropatia obwodowa może rozwinąć się do poważniejszych zaburzeń neurologicznych, w tym problemów z równowagą, regulacją ciśnienia krwi i trudnościami w chodzeniu. W tym badaniu 14 z 52 pacjentów z neuropatią małych włókien przeszło do łagodnej neuropatii z dużymi włóknami, co oznacza, że ich odruchy stawowe uległy zmniejszeniu i byli mniej wrażliwi na wibracje kamertonu. Takie problemy są często wstępem do poważniejszych deficytów ruchu i czucia.

Chociaż Loughran przybył do Johnsa Hopkinsa zbyt późno, aby wziąć udział w tym szczególnym badaniu sekwencyjnej biopsji skóry, trzy próbki pobrane z jego kostki potwierdziły, że jego skóra miała znacznie zmniejszoną gęstość nerwów o małych włóknach – klasyczny objaw neuropatii obwodowej małych włókien.

Loughran mówi, że był wdzięczny za ostateczną diagnozę po miesiącach zamieszania i niepokoju. Chociaż obecnie nie ma leków, które łatwo odwróciłyby neuropatię w sytuacji Loughrana, ból związany z neuropatią obwodową można złagodzić różnymi kombinacjami leków przeciwdrgawkowych, przeciwdepresyjnych i opioidowych leków przeciwbólowych.

Brak z tych leków może wyleczyć stan lub nawet spowolnić jego postęp. To, co może spowolnić postęp neuropatii – przynajmniej u wielu pacjentów – to korekta przyczyny. Jeśli neuropatia pacjenta jest spowodowana głównie przez cukrzycę lub stan przedcukrzycowy, ścisła kontrola poziomu glukozy we krwi poprzez dietę, ćwiczenia i leki może załatwić sprawę. Jeśli neuropatia jest spowodowana niedoborem witaminy B12, zwykle można ją łatwo naprawić. Jeśli chemioterapia jest złoczyńcą, pacjent i jego onkolog mogą chcieć rozważyć zmianę leczenia.

„Biopsje skóry mogą nam dokładnie powiedzieć, ile masz neuropatii, ale nic nam nie mówią o przyczynie ”- mówi Ahmet Hoke, profesor neurologii i jeden z autorów badania.„ Praca z krwią staje się kluczowa.Badanie krwi pomaga nam ustalić etiologię.

W przypadku Loughrana, badanie krwi zdecydowanie sugeruje stan przedcukrzycowy. Działa odpowiednio. „Odstawiłem napoje gazowane” – mówi – „i próbuję wrócić do ćwiczeń”.

Dla wielu pacjentów ten ostatni krok łatwiej powiedzieć niż zrobić. „Mówimy im, żeby ćwiczyli” – mówi Polydefkis – „ale ćwiczenia mogą być nie do zniesienia z powodu piekącego bólu i wstrząsów elektrycznych w stopach. Dlatego tak ważne jest, aby znaleźć odpowiednią kombinację leków, aby opanować objawy neuropatii. Leki te nie wyleczą neuropatii, ale pozwolą pacjentom na większą aktywność, co z kolei pomaga w kontrolowaniu poziomu glukozy, gdy czynnikiem jest cukrzyca ”. Pływanie i inne ćwiczenia nieobciążające są często najlepszymi opcjami, dodaje Polydefkis.

Hoke zauważa, że badanie sekwencyjnej biopsji skóry również rzuciło światło na wciąż nierozstrzygnięte pytanie, dlaczego dokładnie cukrzyca i stan przedcukrzycowy mają tendencję do uszkadzania nerwowość. Niektóre teorie podkreślają fakt, że najdłuższe neurony czuciowe, które rozciągają się od kręgosłupa do palców stóp, mają ogromne potrzeby metaboliczne ze względu na ich ekstremalny stosunek powierzchni do objętości. Dysfunkcje metaboliczne związane z cukrzycą, zgodnie z tą teorią, utrudniają długim neuronom zrównoważenie zapotrzebowania na energię i ostatecznie przestają działać prawidłowo. Inni naukowcy położyli nacisk na prostszy, bardziej mechaniczny model. Mówią, że cukrzyca powoli uszkadza naczynia krwionośne zaopatrujące nerwy w tlen i składniki odżywcze. Według tego poglądu neuropatia cukrzycowa jest głównie problemem układu naczyniowego.

Badania Johnsa Hopkinsa mają tendencję do wspierania teorii metabolizmu, twierdzą Hoke i Polydefkis (chociaż obaj dodają, że prawdopodobnie przyczyniają się do tego problemy). „To, co jest tak interesujące”, mówi Hoke, „polega na tym, że widzimy uszkodzenia, które są równie poważne w stanie przedcukrzycowym, jak i w cukrzycy. To sugeruje, że to nie ogólna ilość glukozy powoduje neuropatię, ale zamiast tego, to gwałtowne wahania poziomu glukozy. Jest coś w tych fluktuacjach, których komórki nerwowe nie mogą tolerować. ”

A co z pacjentami, u których zdiagnozowano cukrzycę lub stan przedcukrzycowy, ale nie mają żadnych objawów neuropatii? „Gdybym był w takiej sytuacji, byłbym czujny” – mówi Polydefkis. „Są powody, by sądzić, że u takich pacjentów dochodzi już do uszkodzenia nerwów. Byłbym bardzo ostrożny, starając się utrzymać stabilny poziom glukozy ”.

Historia Howella Todda zaczęła się podobnie jak Loughran. Odszedł na emeryturę jako rektor uniwersytetu w 2001 r., Przenosząc się na 55-hektarową farmę w wiejskim stanie Tennessee. Nie mógł się doczekać, kiedy będzie mógł spędzać dni na czytaniu i uprawie roślin. Jednak niedługo po przejściu na emeryturę zaczął zauważać dziwne mrowienie w stopach, kiedy ćwiczył na swoim orbitreku.

„Na początku było to po prostu niewygodne” – mówi. „Potem zaczęło się to robić postęp. Doszło do tego, że budziłem się o 2:30 rano z płonącymi stopami ”.

W 2012 roku poleciał do Johnsa Hopkinsa na badania. Podobnie jak Loughran, Todd miał biopsje skóry, które wyraźnie wskazywały na neuropatię obwodową. Jednak w przeciwieństwie do Loughrana, Todd okazał się nie mieć żadnej możliwej do zidentyfikowania przyczyny – żadnej cukrzycy ani stanu przedcukrzycowego, hiperlipidemii, niedoboru witaminy B12. Jest to jeden z około 20 procent przypadków neuropatii obwodowej, które są klasyfikowane jako idiopatyczne.

Są to przypadki, które Polydefkis uważa za najbardziej frustrujące. Jako neurolog może tylko sugerować leki, które pozwolą kontrolować objawy. (Zalecił Toddowi rozpoczęcie codziennej diety pregabaliny i tramadolu, które, jak twierdzi Todd, dobrze mu służyło przez cztery lata.)

Todd mówi, że cieszy się, że odbył wędrówkę do Johns Hopkins, nawet jeśli nie ma pod ręką cudownego lekarstwa. „Dr Polydefkis zachowywał się znakomicie przy łóżku” – mówi – „On i wszyscy obecni poświęcili czas na rozmowę ze mną. Jesienią skończę 73 lata i nadal mogę wykonywać prace konserwacyjne na farmie, o ile będę pilnować swoich ograniczeń. Nie sądzę, żebym mógł to zrobić bez sugerowanych przez niego leków. ”

Chociaż obecnie nie ma metod leczenia, które łatwo odwracałyby neuropatię obwodową, naukowcy z Johns Hopkins przyglądają się wielu potencjalnym molekularnym celom leków i są również aktywnie zaangażowani w planowanie badań klinicznych.

Hoke badał leki, które mogą chronić komórki nerwowe pacjentów z rakiem, zanim rozpoczną chemioterapię. W 2014 roku on i jego koledzy przebadali tysiące związków z biblioteki leków Johns Hopkins. Odkryli, że etoksychina – przeciwutleniacz, który jest czasami stosowany jako dodatek do karmy dla zwierząt domowych – wydaje się chronić nerwy narażone na paklitaksel i cisplatynę, dwa z najbardziej znanych neurotoksycznych leków chemioterapeutycznych. W ostatnich miesiącach Hoke i Polydefkis testowali również etoksychinę w zwierzęcych modelach neuropatii cukrzycowej, uzyskując obiecujące wyniki.Aby przybliżyć te badania do badań klinicznych na ludziach, zespół otrzymał niedawno jeden z inauguracyjnych grantów od Louis B. Thalheimer Fund for Translational Research, nowego przedsięwzięcia Johnsa Hopkinsa, mającego na celu przyspieszenie rozwoju odkryć uniwersyteckich.

Polydefkis jest również zaangażowany w międzynarodowe badanie kliniczne nowego leku, który może być skuteczny przeciwko rzadkim i niszczycielskim dziedzicznym zaburzeniom neuropatycznym. Stan ten, znany jako transtyretynowa rodzinna polineuropatia amyloidowa, dotyka około 10 000 osób na całym świecie, zwykle uderzając w średnim wieku.

„Białko transtyretyny ma zwykle strukturę czterolistnej koniczyny” – mówi Polydefkis. „Ale u ludzi którzy dziedziczą ten stan, ma on zniekształconą strukturę i skupiska nerwów. Kiedy gromadzą się te złogi, nerwy obwodowe zaczynają działać nieprawidłowo, a pacjent doświadcza neuropatii obwodowej. Choroba ostatecznie obejmuje nerwy czuciowe, ruchowe i autonomiczne i jest śmiertelna ”.

Trwające badania kliniczne oceniają lek znany jako patisiran, który hamuje wytwarzanie przez wątrobę zniekształconych białek. Polydefkis i jego koledzy mają do spełnienia szczególną rolę: badają biopsje skóry wysyłane co kilka miesięcy od uczestników badań z całego świata. „Otrzymujemy biopsje z Brazylii, Norwegii, z różnych miejsc” – mówi Polydefkis. „Z biegiem czasu zauważyliśmy radykalną poprawę stanu nerwów tych pacjentów. To przykład ciężkiej postaci neuropatii obwodowej, śmiertelnej postaci, która wydaje się zmieniać na naszych oczach ”.

W międzyczasie Loughran zapisał się do badania, które będzie uważnie monitorować stan neuropatyczny pacjentów , kontrola poziomu glukozy, ciśnienie krwi i wiele innych zmiennych, aby lepiej zrozumieć, w jaki sposób te czynniki wpływają na siebie nawzajem.

„Moje objawy stopniowo się poprawiają” – mówi. „Ja w końcu doszedłem do punktu, w którym mogę przynajmniej wykonać jakieś ćwiczenia. Początkowo były to obie stopy – przód, tył, wszędzie. Teraz jest cofnięty do samego dołu stopy. A teraz, gdy usłyszałem o możliwym stanie przedcukrzycowym, wrócę na siłownię. ”