Historia aspiryny

Główny punkt zwrotny dla leków salicylanowych nastąpił w 1763 roku, kiedy to na spotkaniu Towarzystwo Królewskie, opisujące dramatyczną moc ekstraktu z kory wierzby w leczeniu febry – źle zdefiniowanej konstelacji objawów, w tym okresowej gorączki, bólu i zmęczenia, które dotyczyły głównie malarii. Zainspirowany doktryną podpisów mającą na celu poszukiwanie leku na febrę w pobliżu słonawych wód, o których wiadomo było, że ją wywołują, Stone spróbował kory wierzby w 1758 roku i zauważył cierpkość przypominającą standardowe – i drogie – lekarstwo na febrę Peruwiańska kora. Zebrał, wysuszył i sproszkował znaczną ilość kory wierzby, a przez następne pięć lat przetestował ją na wielu ludziach chorych na gorączkę i febrę. W swoim liście Stone odnotował konsekwentny sukces, opisując działanie ekstraktu z wierzby jako identyczne z korą peruwiańską, chociaż nieco słabsze (w rzeczywistości aktywnym składnikiem kory peruwiańskiej była chinina, która atakowała zakaźną przyczynę malarii, podczas gdy aktywny składnik ekstraktu z wierzby, salicyna, łagodził objawy malarii, ale nie mógł jej wyleczyć). List Stonea (błędnie przypisywany Edmundowi zamiast Edwardowi Stone) został wydrukowany w Philosophical Transactions i pod koniec XVIII wieku wierzba została zyskuje popularność jako niedrogi substytut kory peruwiańskiej.:17–34

W XIX wieku, gdy w Europie zaczęła się rozwijać młoda dyscyplina chemii organicznej, naukowcy próbowali wyizolować i oczyścić aktywne składniki wielu leki, w tym kora wierzby. Po nieudanych próbach włoskich chemików Brugnatelliego i Fontany w 1826 roku Johann Buchner uzyskał stosunkowo czyste kryształy salicyny w 1828 roku; W następnym roku Henri Leroux opracował inną procedurę ekstrakcji salicyny o skromnych plonach. W 1834 roku szwajcarski farmaceuta Johann Pagenstecher odkrył coś, co uważał za nową substancję uśmierzającą ból, wyodrębnioną z powszechnego leku na słodycz łąkową (Spiraea ulmaria, obecnie nazywana Filipendula ulmaria). W 1838 roku włoski chemik Raffaele Piria odkrył metodę otrzymywania silniejszej kwasowej formy ekstraktu wierzby, którą nazwał kwasem salicylowym. Niemiecki chemik, który pracował nad identyfikacją ekstraktu ze Spiraea, Karl Jacob Löwig, szybko zdał sobie sprawę, że jest to w rzeczywistości ten sam kwas salicylowy, który znalazła Piria .:38–40

Salicylany – w tym salicyna, kwas salicylowy i salicylan sodu – były trudne i marnotrawne do wyodrębnienia z roślin, aw 1860 roku Hermann Kolbe opracował sposób syntezy kwasu salicylowego.: 48 W późnych latach XIX wieku stosowanie salicylanów znacznie wzrosło, a lekarze coraz częściej wiedzieli, czego się spodziewać po tych lekach: zmniejszeniu bólu, gorączki i stanu zapalnego. Jednak nieprzyjemne skutki uboczne, zwłaszcza podrażnienie żołądka, ograniczyły ich użyteczność: 46–55, podobnie jak intensywna gorycz. W latach osiemdziesiątych XIX wieku niemiecki przemysł chemiczny, zapoczątkowany lukratywnym rozwojem barwników ze smoły węglowej, rozgałęział się, aby zbadać potencjał nowych leków na bazie smoły.: 40–46 Punktem zwrotnym było pojawienie się Kalle & Company „s Antifebrine, markowa wersja dobrze znanego acetanilidu będącego pochodną barwnika, którego właściwości obniżające gorączkę odkryto przypadkowo w 1886 r. Sukces Antifebrine zainspirował Carla Duisberga, szef badań w małej firmie farbiarskiej Friedrich Bayer & Company, aby rozpocząć systematyczne poszukiwania innych chemicznych środków zmniejszających gorączkę. Chemicy firmy Bayer wkrótce opracowali fenacetynę, a następnie środki uspokajające Sulfonal i Trional.:62–65

Synteza kwasu acetylosalicylowegoEdit

Po przejęciu kontroli nad ogólnym zarządzaniem firmy Bayer w 1890 roku, Duisberg rozpoczął rozszerzenie programu badań firmy nad lekami. Stworzył grupę farmaceutyczną do tworzenia nowych leków, kierowaną przez byłego chemika uniwersyteckiego Arthura Eichengrüna, oraz grupę farmakologiczną do testowania leków, kierowaną przez Heinricha Dresera (od 1897 r., Po okresie panowania Wilhelma Siebela i Hermanna Hildebrandta). W 1894 roku do grupy farmaceutycznej dołączył młody chemik Felix Hoffmann. Dreser, Eichengrün i Hoffmann byliby kluczowymi postaciami w rozwoju kwasu acetylosalicylowego jako leku aspiryny (choć ich role były przedmiotem pewnych sporów) .: 65–68

W 1897 roku Hoffmann rozpoczął praca nad znalezieniem mniej drażniącego substytutu kwasu salicylowego. Powszechnie przyjmuje się, że zwrócił się do tego pomysłu, ponieważ jego ojciec cierpiał na skutki uboczne przyjmowania salicylanu sodu na reumatyzm.: 68

W 1853 roku Charles Frédéric Gerhardt opublikował pierwsze metody otrzymywania kwasu acetylosalicylowego .:46–48 W trakcie swojej pracy nad syntezą i właściwościami różnych bezwodników kwasowych zmieszał chlorek acetylu z sól sodowa kwasu salicylowego (salicylan sodu). Nastąpiła energiczna reakcja, a powstały stop szybko zestalił się. Ponieważ wówczas nie istniała żadna teoria strukturalna, Gerhardt nazwał otrzymany związek „bezwodnikiem salicylowo-octowym” (wasserfreie Salicylsäure-Essigsäure). Gdy Gerhardt próbował rozpuścić ciało stałe w rozcieńczonym roztworze węglanu sodu, natychmiast uległo ono rozkładowi na sole sodowe kwasu salicylowego i octowego. W 1859 roku austriacki chemik Hugo von Gilm uzyskał analitycznie czysty kwas acetylosalicylowy (który nazwał acetylierte Salicylsäure, acetylowany kwas salicylowy) w reakcji kwasu salicylowego i chlorku acetylu. W 1869 roku Schröder, Prinzhorn i Kraut powtórzyli syntezę zarówno Gerhardta (z salicylanu sodu), jak i von Gilma (z kwasu salicylowego) i doszli do wniosku, że obie reakcje dały ten sam związek – kwas acetylosalicylowy. (W artykule przypisuje się przeprowadzeniu eksperymentów Prinzhorn.) Jako pierwsi przypisali mu prawidłową strukturę z grupą acetylową połączoną z tlenem fenolowym.

Jest prawdopodobne, że Hoffmann zrobił to, co większość chemików zawsze robione, zaczynając od przestudiowania literatury i odtworzenia opublikowanych metod. 70 10 sierpnia 1897 (zgodnie z notatkami laboratoryjnymi) Hoffmann znalazł lepszą metodę wytwarzania ASA z kwasu salicylowego poddanego refluksowi z bezwodnikiem octowym.: 69–71: 25

Eichengrün wysłał ASA do grupy farmakologicznej Dresera w celu przeprowadzenia testów i wstępne wyniki były bardzo pozytywne. Następnym krokiem byłyby zwykle badania kliniczne, ale Dreser sprzeciwił się dalszemu badaniu ASA z powodu kwasu salicylowego ” reputacja osłabiania serca – prawdopodobnie efekt uboczny wysokich dawek często stosowanych w leczeniu reumatyzmu. Grupa Dresera wkrótce zajęła się testowaniem kolejnego chemicznego sukcesu Felixa Hoffmanna: diacetylomorfiny (którą zespół Bayer wkrótce nazwał heroiną ze względu na heroiczne uczucie, jakie im dawała). Eichengrün, sfrustrowany odrzuceniem ASA przez Dresera, udał się bezpośrednio do przedstawiciela Bayer w Berlinie, Felixa Goldmanna, aby umówić się z lekarzami na niejawne badania. Chociaż wyniki tych prób były również bardzo pozytywne, bez doniesień o typowych powikłaniach związanych z kwasem salicylowym, Dreser nadal nie zgadzał się. Jednak Carl Duisberg interweniował i zaplanował pełne testy. Wkrótce Dreser przyznał się do potencjału ASA i Bayer zdecydował się kontynuować produkcję. Dreser napisał raport o odkryciach w celu upublicznienia nowego leku; w nim pominął wszelkie wzmianki o Hoffmannie lub Eichengrün.: 71–74: 25–26 He byłby również jedynym z trzech otrzymujących tantiemy za lek (za jego przetestowanie), ponieważ nie kwalifikował się do żadnego patentu, który chemicy mogliby uzyskać za jego stworzenie. Jednak przez wiele lat przypisywał odkrycie Aspiryny wyłącznie do Hoffmanna.:71–74:22–26

Spór o to, kto był głównie odpowiedzialny za rozwój aspiryny, rozprzestrzenił się przez większość dwudziestego wieku aż do XXI wieku. Chociaż pochodzenie aspiryny był w trakcie badań akademickich, a Bayer nie był pierwszym, który go zsyntetyzował. W 2016 roku Bayer nadal opisywał Hoffmana jako „odkrywającego substancję uśmierzającą ból, obniżającą gorączkę i przeciwzapalną”. Historycy i inni również podważyli wczesne opisy syntezy Bayera, w których Hoffmann był głównie odpowiedzialny za przełom Bayera. W 1949 roku, na krótko przed śmiercią, Eichengrün napisał artykuł „Pięćdziesiąt lat Asprina”, twierdząc, że nie powiedział Hoffmannowi celu swoich badań, co oznacza, że Hoffmann jedynie zrealizował plan badawczy Eichengrüna i że lek będzie nigdy nie wyszli na rynek bez jego wskazówek. Twierdzenie to zostało później poparte badaniami przeprowadzonymi przez historyka Waltera Sneadera. Axel Helmstaedter, Sekretarz Generalny Międzynarodowego Towarzystwa Historii Farmacji, następnie zakwestionował nowość badań Sneadera, zauważając, że kilka wcześniejszych artykułów szczegółowo omawiało kontrowersje Hoffmanna – Eichengrün. Bayer sprzeciwił się Sneaderowi w komunikacie prasowym, w którym stwierdził, że według zapisów Hoffmann i Eichengrün zajmowali równe stanowiska, a Eichengrün nie był przełożonym Hoffmanna. Hoffmann został wymieniony w patencie USA jako wynalazca, o czym Sneader nie wspomniał. Eichengrün, który opuścił firmę Bayer w 1908 roku, miał wiele okazji do ubiegania się o pierwszeństwo i nigdy wcześniej tego nie zrobił; ani nie zażądał ani nie otrzymał żadnego procentu zysku ze sprzedaży aspiryny.

Nazwanie lekuEdit

Nazwa Aspiryna pochodzi od nazwy związku chemicznego ASA – Acetylspirsäure w języku niemieckim.Spirsäure (kwas salicylowy) został nazwany na cześć rośliny Meadowsweet, Spirea ulmaria, z której można było go otrzymać .:40 Aspiryna wzięła a- do acetylacji, -spir- ze Spirsäure i dodała -in jako typową nazwę leku kończącą się łatwo powiedzieć. W ostatniej rundzie propozycji nazewnictwa, które krążyły po firmie Bayer, dotarły do Aspiryny i Euspiryny; Obawiali się, że aspiryna może przypominać klientom o aspiracjach, ale Arthur Eichengrün argumentował, że Eu- (co oznacza „dobry”) jest niewłaściwe, ponieważ zwykle wskazuje na poprawę w stosunku do wcześniejszej wersji podobnego leku. Ponieważ sama substancja była już znana, firma Bayer zamierzała użyć nowej nazwy, aby uczynić swój lek czymś nowym; w styczniu 1899 roku zdecydowali się na Aspirynę.:73:27

Prawa i sprzedażEdytuj

Pod kierownictwem Carla Duisberga Bayer był mocno przywiązany do standardów etycznych narkotyków, w przeciwieństwie do Leki opatentowane Leki etyczne to leki, które można było kupić tylko u farmaceuty, zwykle na receptę. Reklamowanie leków bezpośrednio konsumentom uznano za nieetyczne i wiele organizacji medycznych zdecydowanie sprzeciwiało się temu; to była domena leków opatentowanych. Dlatego firma Bayer ograniczyła się do sprzedaży aspiryny bezpośrednio lekarzom.:80–83

Kiedy w 1899 r. Rozpoczęto produkcję aspiryny, firma Bayer wysyłała małe paczki leku do lekarzy, farmaceutów i szpitali, doradzając im w kwestii aspiryny i zachęcanie ich do publikowania informacji o skutkach i skuteczności leku. W miarę pojawiania się pozytywnych wyników i wzrostu entuzjazmu firma Bayer starała się zapewnić patent i znak towarowy, gdy tylko było to możliwe. Nie kwalifikował się do opatentowania w Niemczech (mimo że został przyjęty na krótko przed uchyleniem decyzji), ale Aspiryna została opatentowana w Wielkiej Brytanii (złożona 22 grudnia 1898 r.) I Stanach Zjednoczonych (patent USA 644 077 wydany 27 lutego 1900 r.). Brytyjski patent został unieważniony w 1905 r., Amerykański patent również był oblężony, ale ostatecznie został utrzymany. Bayer i aspiryna. Jedną z opracowanych przez nią strategii było przejście od dystrybucji aspiryny w proszku dla farmaceutów do tabletkowania w postaci tabletek na dystrybucję znormalizowanych tabletek – wraz z charakterystycznym krzyżowym logo firmy Bayer. W 1903 roku firma założyła amerykańską filię z przebudowaną fabryką w Rensselaer w stanie Nowy Jork, aby produkować aspirynę na rynek amerykański bez płacenia ceł importowych. Bayer pozwał również najbardziej rażących naruszających patenty i przemytników. Próby utrzymania przez firmę sprzedaży aspiryny wywołały krytykę ze strony dziennikarzy zajmujących się szaleństwem i Amerykańskiego Stowarzyszenia Medycznego, zwłaszcza po wprowadzeniu ustawy o czystej żywności i lekach z 1906 r., Która zabraniała notowania leków zastrzeżonych w Farmakopei Stanów Zjednoczonych; Bayer zamieścił na liście ASA celowo zawiła nazwa rodzajowa (ester kwasu monooctowego kwasu salicylowego), aby zniechęcić lekarzy do odnoszenia się do czegokolwiek innego niż aspiryna.:88–96:28–31