23 lipca 2018 roku

Czy Macrobid jest bezpieczny w pierwszym trymestrze ciąży?

Kontekst: W 2011 roku American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) wydało opinię komisji ostrzeżenie przed stosowaniem nitrofurantoiny (Macrobid) w pierwszym trymestrze ciąży ze względu na dostrzegane ryzyko zwiększonego odsetka wad wrodzonych przy jej stosowaniu (Opinia Komitetu 2017). Chociaż komisja nadal zalecała stosowanie nitrofurantoiny jako środka pierwszego rzutu w drugim i trzecim trymestrze, stwierdziła, że należy ją uznać za właściwą tylko w pierwszym trymestrze, gdy nie są dostępne inne odpowiednie alternatywne antybiotyki. Chociaż wydaje się, że zalecenie to powoli przenikało do społeczności medycyny ratunkowej, rosnąca świadomość doprowadziła do klinicznego niepokoju w podawaniu nitrofurantoiny.

Pytanie kliniczne: Czy nitrofurantoina powinna być stosowana w leczeniu empirycznym pierwszego trymestru infekcje dróg moczowych?

Przegląd literatury:

Badanie nr 1: Crider, Cleves i Reefuis. Arch Pediatr Adolesc Med, 2009 (cytowane w opinii komisji ACOG).

• Badanie kontrolne przypadków przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych z wykorzystaniem kwestionariuszy.
• Z matkami chorych i kontrolnych przeprowadzono wywiady telefoniczne w języku angielskim lub Hiszpański za pomocą kwestionariusza komputerowego 6 tygodni do 24 miesięcy po porodzie.
• Matki zapytały, czy miały ZUM w dowolnym momencie od 1 miesiąca przed poczęciem do końca trzeciego miesiąca ciąży, oraz jaki antybiotyk został im przepisany.
  • Matki odczytano specyficzne nazwy antybiotyków, aby pomóc im przypomnieć sobie, które antybiotyki zostały im przepisane. Matki musiały wtedy przypomnieć sobie czas i czas trwania, ale nie informacje o dawkowaniu.
• Brak weryfikacji przez autorów badania osi czasu lub dokładności przywoływania pacjentów.
• Matki którzy nie wiedzieli, czy są narażeni lub nie byli pewni czasu ekspozycji, zostali wykluczeni z analizy.
• Wskaźnik uczestnictwa był umiarkowany, z 70,5% matek chorych i 67,2% matek kontrolnych.
• Łącznie 150 przypadków narażenia na nitrofurantoinę.
• 66 przeanalizowanych powiązań wad wrodzonych.
  • Nitrofurantoina związana ze zwiększonym ryzykiem 4 wad wrodzonych: anoftalmii lub mikroftalmosu (LUB 3,7; 95% CI 1,1-12,2), hipoplastyczny zespół lewego serca (OR 4,2; 95% CI 1,9-9,1), wady przegrody międzyprzedsionkowej (OR 1,9; 95% CI 1,1-3,4) i rozszczep wargi z rozszczepem podniebienia (OR 2,1; 95% CI, 1,2-3,9)
  • Zwiększone ryzyko wad wrodzonych również identyfikowanych z penicylinami (niedobór międzykręgowy kończyn) i cefalosporynami (wady przegrody międzyprzedsionkowej), jednak brak zwiększonego wskaźnika wad wrodzonych identyfikowane ze stosowaniem tetracyklin. Uwaga: tetracykliny zostały sklasyfikowane jako pozytywny dowód na ryzyko ludzkiego płodu w kategorii D.
• Uwaga: badanie to było błędne z powodu niemożliwego do pogodzenia błędu przypominania, obejmującego stosunkowo niewielką liczbę całkowita ekspozycja na nitrofurantoinę. Brakuje mu trafności twarzy, biorąc pod uwagę, że tetracykliny (znany teratogen) wydawały się być związane z mniejszą liczbą działań niepożądanych niż penicyliny lub cefalosporyny.

Badanie nr 2: Ailes, Gilboa, Gill et al. Badania dotyczące wad wrodzonych, 2016 (cytowane w biuletynie CDC)

• Badanie kontrolne przypadków przeprowadzone w USA z wykorzystaniem kwestionariuszy.
• Z matkami z grupy chorych i kontrolnych przeprowadzono wywiady telefoniczne w języku angielskim lub hiszpańskim z wykorzystaniem kwestionariusz komputerowy od 6 tygodni do 24 miesięcy po porodzie.
• Matki zapytały, czy miały ZUM w dowolnym momencie od 3 miesięcy przed poczęciem do porodu i jaki antybiotyk im przepisano.
• Brak weryfikacji przez autorów badania osi czasu lub dokładności przywołania pacjentów.
• Niski wskaźnik uczestnictwa, 67% matek chorych i 64% matek kontrolnych.
• Łącznie 60 przypadków narażenia na nitrofurantoinę.
• Przeanalizowano 22 powiązania z wadami wrodzonymi.
  • Brak znaczącego wzrostu ryzyka z wyjątkiem 1: zwiększone ryzyko rozszczepów jamy ustnej (OR 1,97; 95% CI, 1,10-3,53) , które wystąpiło u 37 pacjentów.
• Nie odnotowano zwiększonego ryzyka wśród 21 innych kategorii, w tym podzbiorów rozszczepu jamy ustnej rozszczepu podniebienia i rozszczepu wargi – tylko wtedy, gdy Te podzbiory zostały połączone, jeśli wynik był istotny statystycznie.
• Autorzy zauważyli, że indywidualne wady wrodzone są rzadkie, a bezwzględne ryzyko powinno wpływać na decyzje dotyczące leczenia.
• Na koniec: To był bardzo małe badanie, podobnie wadliwe z powodu błędu przypominania.

Badanie nr 1 i Badanie nr 2 to badania kliniczno-kontrolne, które są na ogół użytecznym projektem badania w przypadku rzadkich przypadków lub gdy występuje długi okres utajenia między narażeniem a wystąpieniem choroby (npnarażenie na antybiotyki w I trymestrze i późniejszy rozwój wad wrodzonych), jednak z natury podlegają one błędom selekcji i obserwacji oraz są podatne na trudne do kontrolowania czynniki zakłócające (inne narażenia lub czynniki przyczyniające się do obserwowanych wad wrodzonych) . Na przykład w tych badaniach pacjenci nie byli w stanie przypomnieć sobie szczegółów dotyczących innych stosowanych bez recepty leków, co stanowi potencjalnie ogromną przeszkodę w przypadku powszechnych leków OTC powiązanych z wadami wrodzonymi, takich jak NLPZ. Ponadto, chociaż pacjenci często są dopasowywani do grupy kontrolnej, nie jest możliwe ustalenie, czy wady wrodzone są związane z narażeniem (antybiotyk), czy z chorobą podstawową (zakażenie dróg moczowych). Wreszcie, badania kliniczno-kontrolne nie pozwalają na określenie wskaźników zachorowalności i nie mogą określić związków przyczynowych między narażeniem a wynikiem (tylko powiązania).

Badanie nr 3: Nordeng, Lupattelli, Romoren i Koren. Położnictwo i ginekologia, 2013.

• Norweskie badanie populacyjne kohortowe.
• Przeanalizowano 180 120 ciąż ogółem, w tym 5 794 narażenia na nitrofurantoinę (1334 w pierwszym trymestrze).
  • Informacje dotyczące narażenia na antybiotyki zostały pobrane z norweskiej bazy danych recept. Założono, że pacjent spożył jakikolwiek podany antybiotyk, co było liczone jako ekspozycja na antybiotyk.
• Pacjenci narażeni na nitrofurantoinę byli „bardziej chorzy” – częściej palić w czasie ciąży i nie przyjmować kwasu foliowego przed ciążą iw jej trakcie w porównaniu z kobietami nie narażonymi na kontakt z grupą kontrolną.
• Nie stwierdzono związku z poważnymi wadami rozwojowymi (OR 0,79; 95% CI 0,55–1,13) ani z wada sercowo-naczyniowa (OR 0,95; 95% CI 0,55–1,64) u kobiet, które otrzymały nitrofurantoinę w pierwszym trymestrze, w porównaniu z kobietami nienaświetlonymi w grupie kontrolnej.
• Nie było związku między narażeniem na stosowanie nitrofurantoiny w pierwszym trymestrze i ryzyko wystąpienia którejkolwiek z 11 predefiniowanych wad rozwojowych.
  • Żadna z 1334 ekspozycji na nitrofurantoinę w pierwszym trymestrze ciąży nie rozwinęła się w jamie ustnej.
• Take home point: w tym dużym badaniu populacyjnym nie tylko nitrofurantoina nie była związana ze zwiększonym ryzykiem wrodzonych wad rozwojowych u żadnego narażonego pacjenta nie doszło do rozszczepu jamy ustnej.

Badanie nr 4: Goldberg, Koren, Landau, et al. Farmakologia kliniczna, 2013

• Izraelskie populacyjne badanie kohortowe.
• Przeanalizowano łącznie 105 492 ciąż, w tym ekspozycję na 1319 nitrofurantoiny w pierwszym trymestrze ciąży.
  • Informacje na temat wad wrodzonych i narażenia na nitrofurantoinę uzyskanych z czterech połączonych baz danych, w tym zapisów HMO (obejmujących 70% populacji okręgu) i szpitala regionalnego (wykonującego 98% porodów w regionie).
• Nie stwierdzono związku między narażeniem na nitrofurantoinę w pierwszym trymestrze ciąży a ryzykiem jakichkolwiek wrodzonych wad rozwojowych.
  • U żadnego z 1319 pacjentów narażonych na działanie nitrofurantoiny nie wystąpił rozszczep w jamie ustnej.
• Na przykład: w innym dużym badaniu populacyjnym nitrofurantoina nie była związana ze zwiększonym ryzykiem wrodzonych wad rozwojowych i ani jeden narażony pacjent nie rozwinął rozszczepu jamy ustnej.

Badanie nr 3 i badanie nr 4 to badania kohortowe, które zawsze są ograniczone przez informacje informacje dostępne w aktach wykorzystywanych do przeglądu, które mogą być niekompletne lub niedokładne. Na przykład w obu badaniach wykorzystano samodzielne zgłaszanie statusu palenia (notorycznie niedostatecznie zgłaszany czynnik zakłócający) dla danych kontrolnych. Badania kohortowe są również podatne na znaczne zakłócenia. W obu badaniach nie ma gwarancji, że przepisany / wypełniony antybiotyk był w ogóle przyjmowany lub przez cały okres, w jakim został przepisany.

Na wynos: Wszystkie cztery badania badające związek między nitrofurantoiną a wadami wrodzonymi są badaniami obserwacyjnymi . Próby te są podatne na przypominanie sobie błędów i niekontrolowanych czynników zakłócających, a prawdziwa częstość występowania rzadkich chorób jest często trudna do zbadania. Niemniej jednak nie ma przekonujących dowodów na jakiekolwiek istotne ryzyko nieprawidłowości płodu podczas stosowania nitrofurantoiny w pierwszym trymestrze ciąży.

Dlaczego to ma znaczenie: infekcje dróg moczowych komplikują do 10% ciąż, a nieleczone i niewystarczająco leczone infekcje były związane z niską masą urodzeniową, porodem przedwczesnym i posocznicą noworodków (Delzell 2010). Podczas gdy cefaleksyna (zalecana jako pierwsza linia leczenia zakażeń dróg moczowych w pierwszym trymestrze przez ACOG) jest zazwyczaj skuteczna w większości infekcji dróg moczowych, rośnie oporność niektórych izolatów na cefalosporyny, a także drobnoustroje Gram-dodatnie, na które cefaleksyna nie wykazuje aktywności – takie jak E. faecalis, który w jednym z ostatnich badań (Huttner 2018) stanowił do 12% kultur – jest niepokojący.Z pewnością u pacjentów, którzy niedawno stosowali antybiotyki lub u których badania wskazują na brak azotynów w moczu (co sugeruje zwiększone prawdopodobieństwo zakażenia E. faecalis (Larson 1997) (Weisz 2010)), wydaje się prawdopodobne, że ryzyko niedostatecznie leczonej infekcji przeważa nad możliwością wrodzonych wad rozwojowych.

Zalecenie: należy ponownie przeanalizować opinię komisji ACOG zalecającą wstrzymanie podawania nitrofurantoiny, chyba że alternatywne środki są niedostępne. Lekarze medycyny ratunkowej powinni mieć niski próg, aby przepisać nitrofurantoinę pacjentom z infekcjami dróg moczowych w pierwszym trymestrze ciąży, szczególnie gdy istnieje podejrzenie drobnoustrojów opornych na cefalosporyny – to znaczy pacjentów, u których niedawno stosowano antybiotyki, wcześniej oporne drobnoustroje lub azotyn- negatywne analizy moczu. Wspólne podejmowanie decyzji i dokumentowanie problemów klinicznych może pogodzić tę najlepszą praktykę z opinią ACOG.

1. Komisja Praktyki Położniczej. „Opinia Komitetu nr 717: Sulfonamidy, nitrofurantoina i ryzyko wad wrodzonych”. Położnictwo i ginekologia 130.3 (2017): e150. (PMID: 28832488)
2. Crider, Krista S. i wsp. „Stosowanie leków przeciwbakteryjnych w czasie ciąży i ryzyko wad wrodzonych: krajowe badanie zapobiegania wadom wrodzonym”. Archiwa pediatrii & medycyna młodzieżowa 163.11 (2009): 978-985. (PMID: 19884587)
3. Ailes, Elizabeth C. i in. „Związek między stosowaniem antybiotyków przez kobiety w ciąży z infekcjami dróg moczowych w pierwszym trymestrze a wadami wrodzonymi, Krajowe badanie zapobiegania wadom wrodzonym 1997–2011”. Badania nad wadami wrodzonymi, część A: Teratologia kliniczna i molekularna 106.11 (2016): 940-949. (PMID: 27891788)
4. Nordeng, Hedvig i wsp. „Wyniki noworodków po ekspozycji ciążowej na nitrofurantoinę”. Położnictwo & Ginekologia 121.2, CZĘŚĆ 1 (2013): 306-313. (PMID: 23344280)
5. Goldberg, Ori, et al. „Narażenie na nitrofurantoinę w pierwszym trymestrze ciąży i ryzyko poważnych wad rozwojowych”. The Journal of Clinical Pharmacology 53.9 (2013): 991-995. (PMID: 124142)
6. Delzell JE, Lefevre ML. „Infekcje dróg moczowych podczas ciąży”. Am Fam Physician 61.3 (2000): 713–720. (PMID: 10695584)
7. Huttner, Angela i in. „Wpływ 5-dniowej nitrofurantoiny w porównaniu z pojedynczą dawką fosfomycyny na kliniczne ustąpienie niepowikłanej infekcji dolnych dróg moczowych u kobiet: randomizowane badanie kliniczne”. Jama 319.17 (2018): 1781-1789. (PMID: 29710295)
8. Larson, Michael J. i wsp. „Czy wyniki dotyczące azotynów w moczu mogą być wykorzystywane do kierowania wyborem środka przeciwdrobnoustrojowego w przypadku infekcji dróg moczowych?” The Journal of Emergency Medicine 15.4 (1997): 435-438. (PMID: 9279691)
9. Weisz, Dany, Jamie A. Seabrook i Rodrick K. Lim. „Obecność azotynów w moczu jest istotnym predyktorem podatności na zakażenia dróg moczowych u dzieci na cefalosporyny pierwszej i trzeciej generacji”. Journal of Emergency Medicine39.1 (2010): 6-12. (PMID: 18757159)

Post Peer Recenzent: Salim R. Rezaie, MD (Twitter: @srrezaie)

Poniższe dwie karty zmieniają zawartość poniżej.

• Bio
• Najnowsze posty

Rick Pescatore

Dyrektor ds. Badań Klinicznych, Departament Medycyny Ratunkowej Krozer- Keystone HealthcareChester, Pensylwania

Najnowsze posty autorstwa Ricka Pescatore (zobacz wszystkie)

• Rimegepant and Inflammatory Neuropeptide Antagonism in Migraine – 29 sierpnia 2019 r.
• REBELCast Ep63: LIDOKET – IV Lidokaina na kolkę nerkową? – 18 lutego 2019 r.
• Obsada REBEL 61: Pytania diagnostyczne w zakażeniach dróg moczowych u osób starszych – 3 stycznia 2019 r.