KLINICZNA FARMAKOLOGIA
Terapeutyczne działanie chlorowodorku diltiazemu w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu USP Uważa się, że (dawkowanie raz na dobę) jest związane z jego zdolnością do hamowania napływu komórek jonów wapnia podczas epolaryzacji błon mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych.
Mechanizmy działania
Nadciśnienie
Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu chlorowodorku diltiazemu USP (dawka raz dziennie) działa przeciwnadciśnieniowo głównie poprzez rozluźnienie mięśni gładkich naczyń krwionośnych i wynikający z tego spadek oporu obwodowego. Stopień obniżenia ciśnienia krwi jest powiązany ze stopniem nadciśnienia; dlatego osoby z nadciśnieniem tętniczym doświadczają działania przeciwnadciśnieniowego, podczas gdy w przypadku leków normotensywnych występuje tylko niewielki spadek ciśnienia krwi.
Dławica piersiowa
Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu chlorowodorku diltiazemu USP (dawka raz dziennie) ma wykazano, że powoduje wzrost tolerancji wysiłku, prawdopodobnie ze względu na jego zdolność do zmniejszania zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen. Osiąga się to poprzez zmniejszenie częstości akcji serca i ogólnoustrojowego ciśnienia krwi przy podmaksymalnym i maksymalnym obciążeniu pracą. Wykazano, że diltiazem silnie rozszerza tętnice wieńcowe, zarówno nasierdziowe, jak i podwsierdziowe. Spontaniczny i wywołany ergonowiną skurcz tętnicy wieńcowej jest hamowany przez diltiazem.
W modelach zwierzęcych diltiazem zakłóca powolny (depolaryzujący) prąd w pobudzonej tkance. Powoduje rozprzęgnięcie pobudzenia-skurczu w różnych tkankach mięśnia sercowego bez zmiany konfiguracji potencjału czynnościowego. Diltiazem powoduje zwiotczenie mięśni gładkich naczyń wieńcowych i rozszerzenie zarówno dużych, jak i małych tętnic wieńcowych na poziomach leków, które powodują niewielki lub żaden negatywny efekt inotropowy. Wynikający z tego wzrost przepływu wieńcowego (nasierdziowego i podwsierdziowego) występuje w modelach niedokrwiennych i niedokrwiennych i towarzyszy mu zależny od dawki spadek ogólnoustrojowego ciśnienia krwi oraz spadek oporu obwodowego.
Wpływ hemodynamiczny i elektrofizjologiczny
Podobnie jak inni antagoniści kanału wapniowego, diltiazem zmniejsza przewodnictwo zatokowo-przedsionkowe i przedsionkowo-komorowe w izolowanych tkankach, aw izolowanych preparatach ma ujemny efekt inotropowy. U zdrowych zwierząt przy wyższych dawkach można zaobserwować wydłużenie odstępu AH.
U ludzi diltiazem zapobiega samoistnemu skurczowi tętnic wieńcowych wywołanemu przez andergonovine. Powoduje zmniejszenie oporu obwodowego i nieznaczny spadek ciśnienia krwi u osób z prawidłowym ciśnieniem krwi, a w badaniach tolerancji wysiłku u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca zmniejsza iloczyn tętna i ciśnienia krwi przy dowolnym obciążeniu pracą. Dotychczasowe badania, głównie u pacjentów z dobrą czynnością komór, nie wykazały ujemnego działania inotropowego; rzut serca, frakcja wyrzutowa i ciśnienie końcoworozkurczowe lewej komory nie uległy zmianie. Takie dane nie mają wartości prognostycznej w odniesieniu do skutków u pacjentów z zaburzeniami czynności komór, a nasiloną niewydolność serca opisywano u pacjentów z wcześniej istniejącymi zaburzeniami czynności komór. Jak dotąd istnieje niewiele danych dotyczących interakcji diltiazemu i beta-adrenolityków u pacjentów z zaburzeniami czynności komór. Tętno spoczynkowe jest zwykle nieznacznie zmniejszane przez diltiazem.
U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym chlorowodorek diltiazemu w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu USP (w dawce raz na dobę) działa przeciwnadciśnieniowo zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. W badaniu z podwójnie ślepą próbą, równoległym, dawka-odpowiedź z zastosowaniem dawek od 90 do 540 mg raz na dobę, kapsułka diltiazemu chlorowodorku o przedłużonym uwalnianiu (dawka raz na dobę) obniżyła rozkurczowe ciśnienie krwi w górę w sposób pozornie liniowy w całym zakresie entiredozy. badane. Zmiany rozkurczowego ciśnienia krwi, mierzone na najniższym poziomie, dla placebo, 90 mg, 180 mg, 360 mg i 540 mg wynosiły odpowiednio -2,9, -4,5, -6,1, -9,5 i -10,5 mm Hg. Niedociśnienie ortostatyczne jest rzadko obserwowane po nagłym przyjęciu pozycji wyprostowanej. Z przewlekłym działaniem przeciwnadciśnieniowym nie wiąże się odruchowa tachykardia. Chlorowodorek diltiazemu w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu USP (dawka raz dziennie) zmniejsza opór naczyniowy, zwiększa pojemność minutową serca (poprzez zwiększenie objętości wyrzutowej); i powoduje niewielki spadek lub brak zmiany tętna. Podczas ćwiczeń dynamicznych następuje zahamowanie wzrostu ciśnienia rozkurczowego, a zwykle obniżenie maksymalnego osiągalnego ciśnienia skurczowego. Przewlekłe leczenie diltiazemem w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu (dawkowanie raz na dobę) nie powoduje żadnych zmian ani wzrostu stężenia osoczecholamin. Nie zaobserwowano zwiększonej aktywności aksiszy renina-angiotensyna-aldosteron. Kapsułki chlorowodorku diltiazemu o przedłużonym uwalnianiu USP (dawkowanie raz na dobę) zmniejszają nerkowe i obwodowe działanie angiotensyny II.Modele zwierzęce z nadciśnieniem tętniczym reagują na diltiazem zmniejszeniem ciśnienia krwi i zwiększeniem ilości wydalanego moczu oraz natriurezą bez zmiany stosunku sodu do potasu w moczu.
W podwójnie zaślepionym, równoległym badaniu odpowiedzi na dawkę od 60 mg do 480 mg raz na dobę, kapsułka o przedłużonym uwalnianiu diltiazemu chlorowodorku (w dawce raz na dobę) wydłużała czas do zakończenia wysiłku w sposób liniowy w całym badanym zakresie dawek. Poprawa czasu po zakończeniu ćwiczeń przy użyciu protokołu ćwiczeń Brucea, mierzona na bieżąco, dla placebo, 60 mg, 120 mg, 240 mg, 360 mg i 480 mg wyniosła odpowiednio 29, 40, 56, 51, 69 i 68 sekund . Wraz ze zwiększaniem dawki diltiazemu chlorowodorku w kapsułce o przedłużonym uwalnianiu (dawka raz na dobę), ogólna częstość dławicy zmniejszyła się. Chlorowodorek diltiazemu w kapsułce o przedłużonym uwalnianiu (dawka raz na dobę), 180 mg raz na dobę lub placebo podawano w badaniu z podwójnie ślepą próbą pacjentom otrzymującym jednocześnie długo działające azotany i (lub) beta-blokery. Zaobserwowano znaczące wydłużenie czasu do zakończenia ćwiczeń i znaczące zmniejszenie ogólnej częstości dławicy piersiowej. W tym badaniu ogólna częstość działań niepożądanych w grupie otrzymującej diltiazemhydrochloridum o przedłużonym uwalnianiu (dawka raz na dobę) była taka sama jak w grupie placebo.
Dożylne podanie diltiazemu w dawce 20 mg wydłuża czas przewodzenia AH oraz funkcjonalne i efektywne okresy refrakcji węzła pk o około 20%. W badaniu z udziałem sześciu zdrowych ochotników w pojedynczej dawce doustnej 300 mg diltiazemochlorowodorku, średnie maksymalne wydłużenie PR wyniosło 14% bez przypadków wystąpienia bloku przedsionkowo-komorowego większego niż pierwszego stopnia. Wydłużenie odstępu AH związane z diltiazemem nie jest bardziej wyraźne u pacjentów z blokiem serca I stopnia. U pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego diltiazem znacznie wydłuża cykl zatokowy (w niektórych przypadkach nawet do 50%).
Przewlekłe doustne podawanie chlorowodorku diltiazemu w dawkach do 540 mg / dobę powodowało niewielkie wydłużenie w okresie PR i czasami powoduje nieprawidłowe wydłużenie (patrz OSTRZEŻENIA).
Farmakokinetyka i metabolizm
Diltiazem jest dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego i podlega intensywnemu efektowi pierwszego przejścia, dając bezwzględna biodostępność (w porównaniu do podania dożylnego) około 40%. Diltiazem podlega intensywnemu metabolizmowi, w którym tylko 2% do 4% niezmienionego leku pojawia się w moczu. Leki indukujące lub hamujące wątrobowe enzymy mikrosomalne mogą zmieniać rozmieszczenie diltiazemu.
Całkowity pomiar radioaktywności po krótkim podaniu dożylnym zdrowym ochotnikom sugeruje obecność innych niezidentyfikowanych metabolitów, które osiągają wyższe stężenia niż diltiazem i są wolniej eliminowane; Okres półtrwania całkowitej radioaktywności wynosi około 20 godzin w porównaniu z 2 do 5 godzin dla diltiazemu.
Badania wiązania in vitro wykazały, że diltiazem wiąże się z białkami osocza w 70% do 80%. W konkurencyjnych badaniach wiązania ligandów in vitro wykazano również, że stężenie terapeutyczne digoksyny, hydrochlorotiazydu, fenylobutazonu, propranololu, kwasu salicylowego lub warfaryny nie wpływa na wiązanie diltiazemu. Okres półtrwania w osoczu po podaniu jednego lub wielu leków wynosi około 3,0 do 4,5 godziny. Deacetylodiltiazem jest również obecny w osoczu w stężeniach od 10% do 20% leku macierzystego i ma od 25% do 50% tak silne działanie jak środek rozszerzający naczynia wieńcowe jak diltiazem. Wydaje się, że minimalne terapeutyczne stężenia diltiazemu w osoczu mieszczą się w zakresie od 50 do 200 ng / ml. Istnieje odstępstwo od liniowości przy zwiększaniu dawek; okres półtrwania zwiększa się nieznacznie wraz z dawką. Badanie, w którym porównywano pacjentów z prawidłową czynnością wątroby do pacjentów z marskością wątroby, wykazało wydłużenie okresu półtrwania i 69% wzrost biodostępności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pojedyncze badanie z udziałem dziewięciu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie wykazało różnic w profilu farmakokinetycznym diltiazemu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.
Diltiazem chlorowodorek o przedłużonym uwalnianiu (dawka raz na dobę)
W porównaniu ze schematem przyjmowania tabletek diltiazemu w stanie stacjonarnym, ponad 95% leku jest wchłaniane z postaci kapsułek diltiazemochlorku o przedłużonym uwalnianiu (dawkowanie raz na dobę). Pojedyncza dawka kapsułki 360 mg powoduje wykrywalne stężenie w osoczu w ciągu 2 godzin, a maksymalne stężenie w osoczu między 10 a 14 godziną; wchłanianie zachodzi w czasie przerwy w dawkowaniu. Kiedy diltiazem chlorowodorek w kapsułce o przedłużonym uwalnianiu (w dawce raz na dobę) był podawany jednocześnie ze śniadaniem o dużej zawartości tłuszczu, stopień wchłaniania diltiazemu nie ulegał zmianie. Nie dochodzi do zrzucania dawki. Pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji po pojedynczym lub wielokrotnym podaniu wynosi od 5 do 8 godzin. Obserwuje się odejście od liniowości podobnej do tej obserwowanej w przypadku tabletek diltiazemowych i kapsułek chlorowodorku diltiazemu (dwa razy dziennie).Zwiększenie dawki diltiazemu chlorowodorku w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu (dawka raz na dobę) z dawki dobowej 120 mg do 240 mg powoduje 2,7-krotne zwiększenie obszaru pod krzywą. Zwiększenie dawki z 240 mg do 360 mg powoduje 1,6-krotne zwiększenie pola powierzchni pod krzywą.