Patofizjologia
Każdy proces patologiczny prowadzący do niehamowanego wydzielania kwasu żołądkowego prowadzi do choroby wrzodowej żołądka. Kilka z tych patologicznych procesów jest spowodowanych niehamowanym wydzielaniem kwasu żołądkowego za pośrednictwem gastryny.
Zapalenie błony śluzowej żołądka wywołane przez Helicobacter pylori wiąże się ze zwiększonym stężeniem gastryny, prawdopodobnie wtórnym do zmniejszenia ilości komórek D wydzielających somatostatynę i późniejszej rozregulowania gastryny wydzielanie przez komórki G. Ta nierównowaga prowadzi do obniżenia pH, które w konsekwencji przytłacza mechanizmy obronne błony śluzowej żołądka, często powodując uszkodzenie błony śluzowej żołądka i powstawanie wrzodów trawiennych.
Hipochlorhydria wtórna do zniszczenia komórek okładzinowych żołądka w niedokrwistości złośliwej wiąże się ze zwiększoną aktywnością komórek G powodujących hipergastrynemię. Rozproszone guzki rozrostowe występujące w błonie śluzowej żołądka pacjentów z niedokrwistością złośliwą można przypisać troficznemu działaniu gastryny na komórki endokrynologiczne żołądka.
Przerwanie leczenia inhibitorem pompy protonowej (PPI) u pacjentów, którzy byli na przewlekła terapia PPI często prowadzi do opornego zapalenia żołądka. Wynika to z paradoksalnego wzrostu gastryny w odpowiedzi na hamowanie H / K ATPazy przez IPP. Po zaprzestaniu leczenia PPI, niezhamowana ATPaza H / K staje się nadpobudliwa w obecności podwyższonego stężenia gastryny powodującego zapalenie żołądka. Na szczęście to oporne zapalenie błony śluzowej żołądka samoistnie ustępuje, ponieważ poziom gastryny powróci do normy po dalszym zaprzestaniu leczenia PPI.
Ze względu na troficzne działanie gastryny podwyższone stężenie gastryny u pacjentów poddawanych przewlekłej terapii PPI również budzi niepokój do nasilenia raka żołądka. Chronicznie podwyższone poziomy gastryny również budzą obawy ze względu na troficzne działanie gastryny i jej związek z rakiem przewodu pokarmowego. Receptory CCKB są regulowane w górę w raku żołądka, a badania in vitro wykazały zdolność gastryny do wzmacniania proliferacji ludzkich linii komórkowych raka żołądka, jak również linii komórkowych raka okrężnicy. Ponadto gastryna wykazuje właściwości angiogenne i przeciwapoptotyczne w przebiegu kilku nowotworów złośliwych, w tym raka żołądka. Podwyższone poziomy gastryny są również związane z rozwojem rakowiaków żołądka wywodzących się z komórek ECL żołądka. W tych rakach żołądka z dodatnim receptorem CCKB i rakowiakach żołądka, zasadniczo korzystne mogą być leki terapeutyczne, takie jak lorglumid i dewazepid, które celują w receptory CCKB. Ponadto rakowiaki żołądka są związane ze zmniejszonym poziomem witaminy B12 w surowicy. Dlatego u wszystkich pacjentów przewlekle leczonych PPI należy monitorować stężenie witaminy B12 w surowicy. Jednak potrzeba dużo dalszej pracy, aby zdefiniować strategie, które celują w receptory gastryny-CCK jako cel terapeutyczny.
Zespół Zollingera-Ellisona (ZES) charakteryzuje się obecnością gastrinoma, nadmiernym wydzielaniem kwasu żołądkowego, wrzodami trawiennymi i biegunka wydzielnicza. Gastrinoma to nieuregulowany guz neuroendokrynny wydzielający gastrynę (NET). Biopsja guza ujawni typowe wzorce histologiczne NET, które dają dodatni wynik na obecność chromograniny A, synaptofizyny i gastryny. Nieuregulowane wydzielanie gastryny przez gastrinoma prowadzi do hiperstymulacji i hiperplazji komórek okładzinowych błony śluzowej żołądka i komórek ECL. Hiperplazja i nadpobudliwość tych komórek skutkuje nadmiernym wydzielaniem kwasu żołądkowego do żołądka. Kwas żołądkowy przytłacza następnie mechanizmy obronne błony śluzowej żołądka, powodując owrzodzenie żołądka i dwunastnicy.
ZES jest potwierdzony obecnością podwyższonego stężenia gastryny w surowicy na czczo znacznie przekraczającego 100 pg / ml łącznie ze zwiększonym podstawowym wydzielaniem kwasu solnego w żołądku i / lub niskim pH żołądka poniżej 2,0. Innym przydatnym testem potwierdzającym diagnozę jest test stymulacji sekretyną, który może skutkować wzrostem gastryny do ponad 120 pg / ml w stosunku do wartości podstawowej. Sekretyna to hormon peptydowy wytwarzany w komórkach S dwunastnicy w odpowiedzi na kwasowość i uwalniany do krwiobiegu, który wpływa na wiele narządów, takich jak żołądek, trzustka i wątroba. W żołądku sekretyna hamuje uwalnianie kwasu żołądkowego z komórek okładzinowych. W trzustce sekretyna wyzwala uwalnianie wodorowęglanu z komórek przewodowych. W wątrobie powoduje uwalnianie żółci, która rozkłada tłuszcze w diecie. Prawidłowe stężenie gastryny w surowicy na czczo praktycznie wyklucza ZES. 70% do 75% gastrinoma występuje sporadycznie; jednak 25% do 30% tych guzów jest związanych z mnogą neoplazją wewnątrzwydzielniczą typu 1 (MEN1). U pacjentów z mnogą neoplazją wewnątrzwydzielniczą typu I (MEN1), chorobą autosomalną dominującą, występuje skupisko guzów przysadki, przytarczyc i trzustki.Pacjentów, u których zdiagnozowano gastrinoma, należy zbadać pod kątem objawów MEN1, pytając o wywiad rodzinny, objawy nadczynności przytarczyc (hiperkalcemia, kamica nerkowa) lub objawy guzów przysadki (najczęściej prolactinoma, który powoduje mlekotok u kobiet, bóle głowy i niedowidzenie dwuskroniowe u mężczyzn). Konieczne jest przeprowadzenie badań laboratoryjnych w celu oznaczenia stężenia wapnia w surowicy, hormonu przytarczyc i prolaktyny. Zamiast gastrinoma mogą również występować z insulinoma (objawy hipoglikemii), glukagonomami (martwiczy rumień wędrowny (NME), cukrzyca, utrata masy ciała, anemia) lub ViPoma (wodnista biegunka, hipokaliemia, hipochlorhydria). Dostępnych jest wiele metod obrazowania umożliwiających określenie guza, w tym tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny, scyntygrafia receptora somatostatyny. Pacjenci, u których zdiagnozowano gastrinoma, muszą zostać zbadani pod kątem MEN1 pod kątem wywiadu rodzinnego, historii hiperkalcemii, kamicy nerkowej lub guzów przysadki, a także należy wykonać badania laboratoryjne w celu oznaczenia stężenia wapnia w surowicy, hormonu przytarczyc i prolaktyny.
Bardzo ważne jest opanowanie objawów związanych z podwyższonym stężeniem gastryny, zwłaszcza wrzodem trawiennym. Chirurgia jest jedyną terapią leczniczą w przypadku gastrinoma. Zalecany jest u chorych ze sporadycznymi gastrinoma bez przerzutów lub gastrinoma z towarzyszącymi MEN1 o średnicy powyżej 2 cm. W szczególności wycięcie / wyłuszczenie gastrinoma trzustki jest skuteczne, podczas gdy gastrinoma dwunastnicy często wymaga dwunastnicy, ponieważ zwykle występuje wiele guzów dwunastnicy. Operacja nie jest zalecana w przypadku gastrinoma z towarzyszącym MEN1 o średnicy poniżej 2 cm, ponieważ operacja rzadko daje wyleczenie w obecności MEN1.
Niechirurgiczne leczenie ZES polega na leczeniu objawów i zapobieganiu wtórnym na wrzody trawienne. Inhibitory pompy protonowej (PPI) są leczeniem pierwszego rzutu, ponieważ bezpośrednio zmniejszają wydzielanie kwasu żołądkowego do żołądka, zmniejszając w ten sposób zdolność kwasu żołądkowego do przeciążania mechanizmów obronnych błony śluzowej i zapobiegając występowaniu wrzodów trawiennych. We wstępnym, prospektywnym badaniu pacjentów z gastrinoma opornym na terapię blokerem H2, objawy ustąpiły u 23 z 29 wszystkich pacjentów. Ze względu na duże sukcesy w leczeniu tych pacjentów z PPI, operacja nie jest już konieczna w celu opanowania nadmiernego wydzielania kwasu żołądkowego.