OSTRZEŻENIA
Zawarte w sekcji ŚRODKI OSTROŻNOŚCI.
ŚRODKI OSTROŻNOŚCI
Hipoglikemia
Wszystkie pochodne sulfonylomocznika, w tym AMARYL, mogą powodować ciężką hipoglikemię. Zdolność pacjenta do koncentracji i reagowania może być upośledzona w wyniku hipoglikemii. Te upośledzenia mogą stanowić zagrożenie w sytuacjach, w których te zdolności są szczególnie ważne, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie innych maszyn. Ciężka hipoglikemia może prowadzić do utraty przytomności lub drgawek i może skutkować przejściowymi lub trwałe upośledzenie czynności mózgu lub śmierć.
Pacjenci muszą zostać przeszkoleni w rozpoznawaniu i leczeniu hipoglikemii. Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania i zwiększania dawek AMARYL u pacjentów, którzy mogą być predysponowani do hipoglikemii (np. osoby starsze, pacjenci z na inne leki przeciwcukrzycowe). Pacjenci z otępieniem lub niedożywieniem oraz pacjenci z zaburzeniami czynności nadnerczy, przysadki lub wątroby są szczególnie podatni na hipoglikemizujące działanie leków obniżających poziom glukozy. ćwiczenia lub po spożyciu alkoholu.
Wczesne objawy ostrzegawcze hipoglikemia może być inna lub mniej nasilona u pacjentów z neuropatią autonomiczną, osób w podeszłym wieku i pacjentów hospitalizowanych, którzy przyjmują leki blokujące receptory beta-adrenergiczne lub inne leki sympatykolityczne. Takie sytuacje mogą skutkować ciężką hipoglikemią, zanim pacjent zda sobie sprawę z hipoglikemii.
Reakcje nadwrażliwości
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki reakcji nadwrażliwości u pacjentów leczonych lekiem AMARYL, w tym ciężkie reakcje, takie jak anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy i zespół Stevensa-Johnsona. Jeśli podejrzewa się reakcję nadwrażliwości, należy natychmiast odstawić AMARYL, ocenić inne potencjalne przyczyny tej reakcji i zastosować alternatywne leczenie cukrzycy.
Niedokrwistość hemolityczna
Sulfonylomocznik może powodować niedokrwistość hemolityczną u pacjentów z glukozą 6 niedobór dehydrogenazy fosforanowej (G6PD). Ponieważ AMARYL jest asulfonylomocznikiem, należy zachować ostrożność u pacjentów z niedoborem G6PD i rozważyć zastosowanie alternatywy nie będącej pochodną sulfonylomocznika. Istnieją również doniesienia o niedokrwistości hemolitycznej u pacjentów otrzymujących AMARYL, u których nie występował niedobór G6PD.
Zwiększone ryzyko śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych w przypadku pochodnych sulfonylomocznika
Zgłaszano, że podawanie doustnych leków hipoglikemicznych jest związane ze zwiększoną śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu z leczeniem samą dietą lub dietą z insuliną. Niniejsze ostrzeżenie opiera się na badaniach przeprowadzonych przez University Group Diabetes Program (UGDP), długoterminowe, prospektywne badanie kliniczne mające na celu ocenę skuteczności leków obniżających stężenie glukozy w zapobieganiu lub opóźnianiu powikłań naczyniowych u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną. W badaniu wzięło udział 823 pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do jednej z czterech grup terapeutycznych. UGDP donosiło, że u pacjentów leczonych dietą plus stałą dawkę tolbutamidu (1,5 grama na dobę) przez 5 do 8 lat śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych była około 2-½ razy większa niż u pacjentów leczonych. z samą dietą. Nie zaobserwowano istotnego wzrostu śmiertelności całkowitej, ale ze względu na wzrost śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych przerwano stosowanie tolbutamidu, co ograniczyło możliwość wykazania przez badanie wzrostu śmiertelności ogólnej. Pomimo kontrowersji dotyczących interpretacji tych wyników, wyniki badania UGDP stanowią wystarczającą podstawę dla tego ostrzeżenia. Pacjenta należy poinformować o potencjalnym ryzyku i zaletach leku AMARYL oraz o alternatywnych sposobach leczenia. Chociaż w tym badaniu uwzględniono tylko jeden lek z grupy pochodnych sulfonylomocznika (tolbutamid), z punktu widzenia bezpieczeństwa należy wziąć pod uwagę, że ostrzeżenie to może mieć również zastosowanie do innych doustnych leków hipoglikemizujących z tej klasy, ze względu na ich bliskie podobieństwa w sposobie działania i budowie chemicznej. .
Wyniki makronaczyniowe
Nie przeprowadzono badań klinicznych potwierdzających jednoznaczne dowody na zmniejszenie ryzyka makronaczyń przez AMARYL lub inny lek na cukrzycę.
Toksykologia niekliniczna
Karcynogeneza, mutageneza i upośledzenie płodności
Badania na szczurach przy dawkach do 5000 części na milion (ppm) w pełnoporcjowej paszy (około 340-krotność maksymalnej zalecanej ilości humandozy na podstawie powierzchni ) przez 30 miesięcy nie wykazywały oznak karcynogenezy. u myszy podawanie glimepirydu przez 24 miesiące powodowało zwiększenie częstości tworzenia się łagodnego gruczolaka trzustki, co było zależne od dawki i uważano, że jest wynikiem przewlekłej stymulacji trzustki. . Nie zaobserwowano powstawania gruczolaków u myszy przy dawce 320 ppm w pełnej paszy lub 46-54 mg / kg masy ciała / dobę, co stanowi około 35-krotność maksymalnej zalecanej dla człowieka dawki 8 mg raz dziennie w przeliczeniu na powierzchnię
Glimepiryd nie był mutagenny w serii badań mutagenności in vitro i in vivo (test Amesa, mutacje komórek somatycznych, chromosomalne zabarwienie, nieplanowana synteza DNA i test mikrojądrowy na myszach).
Tam nie stwierdzono wpływu glimepirydu na płodność samców myszy u zwierząt narażonych na dawki do 2500 mg / kg masy ciała (> 1700 razy większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi na podstawie powierzchni). Glimepiryd nie miał wpływu na płodność samców i samic szczurów, którym podawano dawki do 4000 mg / kg masy ciała (około 4000-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w zależności od powierzchni).
Stosowanie w określonych populacjach
Ciąża
Ciąża kategoria C
Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań lekuAMARYL u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wzrostu wrodzonych anomalii, ale wystąpił wzrost śmiertelności płodów u szczurów i królików w dawkach atglimepirydu 50-krotnie (szczury) i 0,1-krotnie (króliki) przekraczających maksymalną zalecaną dawkę dla ludzi (na podstawie powierzchni ciała). Uważa się, że ta fetotoksyczność, obserwowana tylko przy dawkach wywołujących hipoglikemię u matki, jest bezpośrednio związana z działaniem farmakologicznym (hipoglikemicznym) glimepirydu i podobnie została zaobserwowana w przypadku innych pochodnych sulfonylomocznika. AMARYL należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu. Ponieważ dane sugerują, że nieprawidłowy poziom glukozy we krwi podczas ciąży wiąże się z większą częstością wad wrodzonych, leczenie cukrzycy w czasie ciąży powinno utrzymywać poziom glukozy we krwi na możliwie jak najbardziej zbliżonym poziomie.
Efekty nieteratogenne
Długotrwałe ciężkie hipoglikemię (od 4 do 10 dni) odnotowano u noworodków urodzonych przez matki otrzymujące pochodną sulfonylomocznika w czasie porodu.
Matki karmiące
Nie wiadomo, czy AMARYL przenika do mleka ludzkiego. Podczas badań prenatalnych i poporodowych na szczurach, znaczące stężenia glimepirydu występowały w mleku matki i surowicy młodych. Potomstwo szczurów narażonych na duże stężenia glimepirydu w okresie ciąży i laktacji rozwinęło deformacje szkieletu polegające na skróceniu, zgrubieniu i zgięciu kości ramiennej w okresie poporodowym. Ustalono, że te deformacje szkieletu są wynikiem karmienia piersią matek narażonych na działanie glimepirydu. W oparciu o te dane na temat zwierząt i możliwość wystąpienia hipoglikemii u niemowlęcia odżywiającego się, należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią lub przerwać leczenie AMARYL, biorąc pod uwagę znaczenie AMARYL dla matki.
Stosowanie u dzieci
Farmakokinetyka, skuteczność i bezpieczeństwo AMARYL zostały ocenione u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2, jak opisano poniżej. AMARYL nie jest zalecany u dzieci ze względu na jego niekorzystny wpływ na masę ciała i hipoglikemię.
Bezpieczeństwo a skuteczność AMARYL u dzieci oceniano w 24-tygodniowym badaniu z pojedynczą ślepą próbą, w którym 272 pacjentów (w wieku 8-17 lat) z cukrzycą typu 2 otrzymało AMARYL (n = 135) lub metforminę (n = 137). Do udziału kwalifikowali się pacjenci uprzednio leczeni (leczeni jedynie dietą i ćwiczeniami fizycznymi przez co najmniej 2 tygodnie przed randomizacją) oraz pacjenci uprzednio leczeni (leczeni wcześniej lub obecnie leczeni innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi przez co najmniej 3 miesiące). Pacjenci, którzy otrzymywali doustne leki przeciwcukrzycowe w momencie włączenia do badania, zaprzestali ich stosowania przed randomizacją bez okresu wypłukiwania. AMARYL rozpoczęto od 1 mg, a następnie zwiększano do 2, 4 lub 8 mg (średnia ostatnia dawka 4 mg) do tygodnia 12, kierując się na samodzielnie monitorowany poziom glukozy we krwi na czczo < 126 mg / dl. Metforminę rozpoczęto w dawce 500 mg dwa razy na dobę i zwiększano ją w 12. tygodniu do 1000 mg dwa razy na dobę (średnia ostatnia dawka 1365 mg).
Po 24 tygodniach ogólna średnia różnica w leczeniu HbA1c między AMARYL i metforminą wynosiła 0,2% , na korzyść metforminy (95% przedział ufności -0,3% do + 0,6%). Na podstawie tych wyników badanie nie osiągnęło swojego podstawowego celu, jakim było wykazanie podobnego zmniejszenia HbA1c po zastosowaniu leku AMARYL w porównaniu z metforminą.
Tabela 2: Zmiana w stosunku do wartości początkowej w HbA i masie ciała u dzieci i młodzieży przyjmujących lek Amaryl lub metforminę
Profil działań niepożądanych u pacjentów pediatrycznych leczonych AMARYL był podobny do tego obserwowanego u dorosłych.
Hipoglikemie udokumentowane wartościami glukozy we krwi < 36 mg / dl obserwowano u 4% dzieci leczonych AMARYL iu 1% dzieci leczonych metforminą. U jednego pacjenta w każdej z leczonych grup wystąpił epizod ciężkiej hipoglikemii (nasilenie zostało określone przez badacza na podstawie zaobserwowanych objawów przedmiotowych i podmiotowych).
Stosowanie u osób starszych
W badaniach klinicznych AMARYL 1053 z 3491 pacjentów (30%) miało > 65 lat.Nie zaobserwowano żadnych ogólnych różnic w bezpieczeństwie lub skuteczności między tymi pacjentami a młodszymi pacjentami, ale nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych starszych osób.
Nie było istotnych różnic w farmakokinetyce glimepirydu między pacjentami z cukrzycą typu 2 w wieku ≤ 65 lat ( n = 49) i tych > 65 lat (n = 42).
Glimepiryd jest wydalany głównie przez nerki. Pacjenci w podeszłym wieku są bardziej narażeni na zaburzenia czynności nerek . Ponadto hipoglikemia może być trudna do rozpoznania u osób starszych. Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania AMARYL i zwiększania dawki AMARYL w tej populacji pacjentów.
Zaburzenia czynności nerek
Aby zminimalizować ryzyko hipoglikemii, zalecana dawka początkowa AMARYL wynosi 1 mg na dobę dla wszystkich pacjentów z cukrzycą typu 2 i zaburzeniami czynności nerek.
Badanie z wielokrotnym zwiększaniem dawki przeprowadzono u 16 pacjentów z cukrzycą typu 2 i zaburzeniami czynności nerek, stosując dawki od 1 mg do 8 mg dziennie przez 3 miesiące. Wyjściowy klirens kreatyniny wahał się od 10 do 60 ml / min. Farmakokinetykę preparatu AMARYL oceniano w badaniu z wielokrotnym ustalaniem dawki, a wyniki były zgodne z obserwowanymi u pacjentów włączonych do badania z pojedynczą dawką. W obu badaniach względny całkowity klirens AMARYL wzrastał, gdy czynność nerek była zaburzona. Oba badania wykazały również, że eliminacja dwóch głównych metabolitów była zmniejszona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.