Dopo aver terminato la sua carriera di modella e poi di danza, Cates ha deciso di iniziare a recitare. Sebbene suo padre fosse nel mondo dello spettacolo, non era entusiasta della nuova carriera di sua figlia.
Cates ha debuttato come attrice in Paradise (1982), che era stato girato in Israele da marzo a maggio 1981. Nel film, ha interpretato diverse scene di nudo frontale mentre era ancora minorenne (età 17). Il film aveva una trama simile a The Blue Lagoon (1980). Ha anche cantato la sigla principale del film e ha registrato un album di lo stesso nome. In unintervista del 1982, ha ricordato di aver avuto problemi con il cambio di carriera, perché come modella, doveva essere cosciente della macchina da presa, mentre davanti alla macchina da presa non poteva. Cates in seguito si è pentito di essere nel film: “Quello che ho imparato è stato di non fare mai più un film del genere”. Secondo il suo co-protagonista Willie Aames: “Non avrà nulla a che fare con il film. È davvero arrabbiata per questo. Non farà nessuna promozione con me.
Più tardi, nel 1982, Cates ha recitato in Fast Times at Ridgemont High (1982), che presentava quello che Rolling Stone ha descritto come “il bikini-drop più memorabile nella storia del cinema “. Si dice che abbia detto che si è divertita di più a girare quel film.
Lanno successivo, nel 1983, Cates era nella commedia Private School (1983), con Matthew Modine e Betsy Russell , e per il quale ha cantato in due canzoni della colonna sonora del film, “Just One Touch” e “How Do I Let You Know”.
Nel 1984, Cates ha recitato nella miniserie TV Lace , basato su un romanzo che aveva scritto Shirley Conran. Ha interpretato il ruolo di Lili “per allontanarsi da una monotonia nei suoi ritratti cinematografici”. Durante la sua audizione, ha così impressionato lo scrittore che voleva assumerla lì per lì. Cates ha lottato con la rappresentazione di unamara star del cinema perché, nonostante la persona malvagia del suo personaggio, voleva che il pubblico simpatizzasse con lei. Non ha letto il romanzo di Conran, da cui era tratto il film, perché non voleva avere una “immagine fissa”. La sua battuta più nota nel film, “Quale di voi puttane è mia madre?”, è stata nominata la più grande linea nella storia della televisione da TV Guide nel 1993.
Nel 1985, Cates è apparso fuori Broadway in Rich Relations, scritto da David Henry Hwang, al Second Stage Theatre.
I ruoli cinematografici successivi per Cates sono stati più modesti e in gran parte orientati verso un pubblico più giovane, come i due film di Gremlins e il film Drop Dead Fred (1991). Il suo viso ha adornato le copertine di riviste per adolescenti come Seventeen, Tiger Beat, Teen Beat e altri.
Nel 1994, Cates ha recitato nella commedia romantica basata sui fatti Princess Caraboo (1994). Questo è stato anche lultimo film in cui ha recitato insieme a suo marito, Kevin Kline.
Nel 1994, Cates si è ritirata dalla recitazione per crescere i suoi figli, Owen e Greta.
Nel 2001, Cates ha concluso brevemente il suo ritiro per un film, The Anniversary Party (2001), come favore alla sua migliore amica ed ex compagna di cast di Fast Times at Ridgemont High Jennifer Jason Leigh, che ha diretto il film.
Nel 2015, Cates ha fornito la voce del suo personaggio dei Gremlins Kate Beringer per il videogioco Lego Dimensions.