Delen
Lipoproteïne (a), of Lp (a), is een onderscheidend deeltje met twee componenten: een lipoproteïnekern die op LDL lijkt, samen met een omhulsel dat apolipoproteïne (a) of apo (a) bevat. Het is ook onderscheidend omdat het een van de laatste grenzen in lipidenbeheer is genoemd – en met goede reden. Verhoogde Lp (a) -spiegels in het bloed zijn voornamelijk te wijten aan genetische variaties in het LPA-gen dat codeert voor apo (a) en kunnen niet worden verlaagd door een dieet, lichaamsbeweging of huidige lipidenverlagende therapieën.
Een dubbele klap
“Door de atherosclerotische effecten van LDL te combineren met de protrombotische effecten van apo (a), levert verhoogde Lp (a) in wezen een dubbele klap van schadelijke atherotrombotische effecten op aan getroffen individuen,” legt Steven Nissen, MD uit. , Chief Academic Officer van Cleveland Clinics Heart & Vascular Institute.
Die effecten manifesteren zich als een verhoogd risico – en vaak een versneld verloop – van hart- en vaatziekten, met name prematuur myocardinfarct (MI), veneuze trombo-embolie en calcific aortastenose.
Interessant is dat, ondanks de vooruitgang bij het verlagen van LDL-C in de afgelopen drie decennia, er een subgroep van patiënten overblijft bij wie de LDL-C-waarden niet vallen zoals verwacht na optimale therapie met statines of andere lipidenverlagende medicijnen ications. In sommige van deze gevallen van zogenaamde statineresistentie is de boosdoener een zeer hoog niveau van Lp (a), wat bijdraagt aan de in het laboratorium gemeten niveaus van LDL-C.
Reikwijdte en schaal van de risico
Normale Lp (a) -spiegels worden als minder dan 25 mg / dL beschouwd, met een significant risico op atherotrombotische voorvallen die beginnen bij spiegels tussen 50 en 70 mg / dL en daarna stijgen. En dat risico is helemaal niet zeldzaam: 64 miljoen inwoners van de VS hebben een Lp (a) -niveau van 60 mg / dL of hoger. Meer dan 3 miljoen hebben niveaus van 180 mg / dL of meer, wat extreem hoge risicos met zich meebrengt.
Ondanks dergelijke wijdverspreide en significante klinische belangen, worden Lp (a) -spiegels zelden gemeten in de klinische praktijk, voornamelijk omdat er tot nu toe geen effectieve Lp (a) -verlagende farmacotherapieën. Dat geldt ook voor statines, die de Lp (a) -spiegels zelfs lichtjes kunnen verhogen.
Deze afwezigheid van therapieën zal waarschijnlijk binnenkort eindigen, dankzij een of meer genuitschakelingsbenaderingen voor Lp (a) -reductie die nu onder onderzoek.
Een antisense oligonucleotide-benadering volgen
De benadering die het verst is, omvat antisense oligonucleotide (ASO) -therapie en is de focus van een pas gelanceerde internationale fase 3-studie met Cleveland Clinic als de coördinerende centrum, Dr. Nissen als studievoorzitter en Cleveland Clinic Co-Section Hoofd Preventieve Cardiologie, Leslie Cho, MD, als hoofdonderzoeker.
“De ASO-benadering van genuitschakeling omvat enkelstrengs DNA dat bindt zich aan boodschapper-RNA, dat vervolgens wordt afgebroken zodat de boodschap om apo (a) te produceren nooit wordt overgedragen “, legt dr. Nissen uit (zie afbeelding).” Het is alsof je het LPA-gen uitschakelt dat verantwoordelijk is voor verhoogde Lp ( a) niveaus. ”
Figuur. Werkingsmechanisme van Lp (a) antisense-therapie. Het antisense oligonucleotide (ASO) is een DNA-achtige streng die combineert met het boodschapper-RNA dat verantwoordelijk is voor de productie van apolipoproteïne (a) of Apo (a). Het complex van Apo (a) en de ASO wordt vervolgens afgebroken door RNases. Bij afwezigheid van Apo (a) kan het Lp (a) -deeltje niet worden geassembleerd, en de circulatieniveaus dalen tot 80%.
Hij merkt op dat de gespecialiseerde ASO-therapie, bekend als APO (a) -LRx, is geconjugeerd met N-acetyl-galactosamine (GalNAc3), een efficiënte ligand voor de asialoglycoproteïne-receptor op het oppervlak van hepatocyten. “Deze benadering helpt de therapie zich op te hopen in de lever, zodat deze niet veel in de bloedsomloop blijft, wat mogelijke bijwerkingen minimaliseert”, zegt hij.
Conjugatie met GalNAc3 verhoogde de potentie van de therapie tot 30- vouwen over die van de ouder-ASO, waardoor een veel lagere dosering en verbeterde verdraagbaarheid mogelijk is.In nieuw gepubliceerde fase 2-onderzoeksgegevens bij 286 patiënten (N Engl J Med. 2020; 382: 244-255), 20 mg APO (a) -LRx eenmaal per week verlaagde het plasma Lp (a) -niveau met gemiddeld 80% zonder noemenswaardige veiligheidsproblemen.
Een vierjarig onderzoek naar klinische resultaten
Het nieuwe fase 3-onderzoek dat Dr. Nissen is voorzitter, bekend als Lp (a) HORIZON (NCT04043552), en heeft tot doel de werkzaamheid en veiligheid van APO (a) -LRx definitief te beoordelen bij 7.680 patiënten wereldwijd. Deelnemers zullen coronaire hartziekte hebben vastgesteld en vallen in een van de twee Lp ( a) lagen: ≥70 mg / dL en ≥90 mg / dL.Ze zullen een optimale achtergrondtherapie krijgen, inclusief statines, en worden gerandomiseerd naar vier jaar therapie met ofwel placebo ofwel APO (a) -LRx 80 mg, eenmaal per maand toegediend via subcutane injectie.
Lp (a) HORIZON is een uitkomstenonderzoek, met als primaire maatstaf de tijd tot het eerste optreden van het samengestelde eindpunt van cardiovasculair overlijden, niet-fataal MI, niet-fatale beroerte of urgente coronaire revascularisatie waarvoor ziekenhuisopname vereist is. De resultaten zullen worden geëvalueerd voor beide lagen van baseline Lp (a) -waarden (≥70 en ≥90 mg / dL). De voltooiing van de studie wordt verwacht in 2024.
“Dit is een studie met enorme gevolgen voor de volksgezondheid”, merkt dr. Nissen op. “Lp (a) -reductie vertegenwoordigt inderdaad een van de laatste grenzen in het beheer van lipiden. We zijn optimistisch terwijl dit onderzoek aan de gang is. “
Share
- antisense oligonucleotide dyslipidemie lipoproteïne (a) Lp (a)