Geestelijk ontwaken
Het is de tweede periode van Ignatius leven, waarin hij zich naar een heilig leven wendde, dat is het beter bekend. Na behandeling in Pamplona werd hij in juni 1521 naar Loyola vervoerd. Daar werd zijn toestand zo ernstig dat men een tijdlang dacht dat hij zou sterven. Toen hij buiten gevaar was, koos hij ervoor om een pijnlijke operatie te ondergaan om blunders te corrigeren die hij had gemaakt toen het bot voor het eerst werd gezet. Het resultaat was een herstel van vele weken, waarin hij een leven van Christus las en een boek over de levens van de heiligen, de enige leesstof die het kasteel bood. Hij bracht ook tijd door met het herinneren van verhalen over krijgshaftige moed en met het denken aan een grote dame die hij bewonderde. In de vroege stadia van deze gedwongen lezing was zijn aandacht gericht op de heiligen. De versie van de levens van de heiligen die hij las, bevatte proloog van de verschillende levens van een cisterciënzer monnik die de dienst aan God opvatte als een heilige ridderlijkheid. Deze levensvisie ontroerde en trok Ignatius diep aan. Na lang nadenken besloot hij de heilige boetedoeningen van de heiligen te imiteren om boete te doen voor zijn zonden.
In februari 1522 nam Ignatius afscheid van zijn familie en ging naar Montserrat, een bedevaartsoord in het noordoosten van Spanje. Hij bracht drie dagen door met het belijden van de zonden van zijn hele leven, hing zijn zwaard en dolk naast het beeld van de Maagd Maria als symbolen van zijn verlaten ambities, en bracht, gekleed in een zak, de nacht van 24 maart in gebed door. De volgende dag ging hij naar Manresa, een stad 48 km (30 mijl) van Barcelona, om de beslissende maanden van zijn carrière door te brengen, van 25 maart 1522 tot half februari 1523. Hij leefde als een bedelaar, at en dronk spaarzaam , gegeseld, en een tijdlang noch zijn haar gekamd noch geknipt en zijn nagels niet geknipt. Dagelijks woonde hij de mis bij en bracht zeven uur door in gebed, vaak in een grot buiten Manresa.
Het verblijf in Manresa werd gekenmerkt door zowel geestelijke beproevingen als vreugde en innerlijk licht. Terwijl hij op een dag aan de oevers van de Cardoner River zat, begonnen de ogen van zijn begrip zich te openen en zonder enig visioen te zien begreep en wist hij veel dingen, zowel geestelijke als zaken van het geloof (Autobiography, 30) In Manresa schetste hij de grondbeginselen van zijn boekje The Spiritual Exercises. Tot het einde van zijn studie in Parijs (1535) bleef hij er enkele aanvullingen op aanbrengen. Daarna waren er slechts kleine veranderingen totdat paus Paulus III het in 1548 goedkeurde. De spirituele oefeningen is een handleiding met spirituele armen die een vitaal en dynamisch systeem van spiritualiteit bevat. Tijdens zijn leven gebruikte Ignatius het om spirituele retraites te geven aan anderen, vooral aan zijn volgelingen. Het boekje is inderdaad een aanpassing van de evangeliën voor zulke retraites.
De rest van de beslissende periode was gewijd aan een pelgrimstocht naar Jeruzalem. Ignatius verliet Barcelona in maart 1523 en bereikte via Rome, Venetië en Cyprus op 4 september Jeruzalem. ave had zich daar graag permanent gevestigd, maar de franciscaner bewaarders van de heiligdommen van de Latijnse kerk wilden niet naar dit plan luisteren. Na een bezoek aan Bethanië, de Olijfberg, Bethlehem, de Jordaan en de Berg der Verleiding, verliet Ignatius Palestina op 3 oktober en bereikte via Cyprus en Venetië in maart 1524 Barcelona.