Schizofrenie bij het begin van de kinderjaren

Er is geen eenduidige enkele etiologie van schizofrenie vastgesteld. De meeste theorieën accepteren zowel genetische als omgevingsbijdragen voor de oorzaak van schizofrenie bij kinderen (COS).

Een overzicht van de gegevens van de Environmental Risk Longitudinal Twin Study of British Children vond dat psychotische symptomen bij kinderen familiaal en erfelijk zijn. Deze symptomen houden verband met sociale risicofactoren; cognitieve stoornissen op de leeftijd van 5 jaar; risicofactoren voor thuisopvoeding; gedrags-, emotionele en onderwijsproblemen op de leeftijd van 5 jaar; en comorbide aandoeningen zoals zelfbeschadiging. Daarom kunnen psychotische stoornissen bij kinderen een teken zijn van een verstoord ontwikkelingsproces.

Bovendien, vergeleken met het gebruikelijke begin van schizofrenie in de late adolescentie of vroege volwassenheid, kan het optreden van eerder optredende schizofrenie tijdens de kindertijd het gevolg zijn van een verhoogde genetische belasting voor schizofrenie of vroege schade aan het centrale zenuwstelsel (CZS) als gevolg van een omgevingsfactor.

Genetisch risico

Verschillende factoren suggereren een genetisch risico. Eerstegraads familieleden van patiënten met vroege schizofrenie (EOS) hebben een 5 tot 20 keer hoger risico op het ontwikkelen van schizofrenie in vergelijking met de algemene bevolking. Eerstegraads familieleden van kinderen met schizofrenie hebben een hogere prevalentie van schizofrenie en schizofreniespectrumstoornissen. Een tweelingstudie in Denemarken concludeerde dat de tweeling van een patiënt met schizofrenie een 4,7 keer hoger risico had om zelf schizofrenie te ontwikkelen als de eerste tweeling werd gediagnosticeerd of ziek werd voor de leeftijd van 22 jaar. Ze hebben geen specifiekere leeftijdscategorieën onder de 22 jaar bestudeerd, maar zeiden wel (op basis van hun leeftijdsindelingen boven de 22 jaar) dat de algehele afnemende leeftijd bij de eerste diagnose het risico op een tweede tweelingdiagnose significant verhoogde.

In de Pittsburgh High-Risk Study waren de bevindingen onder jonge familieleden van schizofreniepatiënten het volgende:

• Hoog verhoudingen van as I psychopathologie, met name aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD) en gedragsstoornis

• Verhoogde geuite emotie onder familieleden

• Een trend naar meer psychopathologie bij nakomelingen van familieleden met een hoge expressie van emoties

• Aandachtsstoornis , ruimtelijk werkgeheugen en uitvoerende functies

• Toegenomen zachte neurologische tekens

• Volumeverminderingen in de amygdala, hippocampus en superieure temporale gyrus

• Verminderde langzame slaap

Eerstegraads familieleden van personen met schizofrenie hebben een stoornis in oculaire soepele achtervolgingsbewegingen vergelijkbaar met die gevonden bij onderzoek van patiënten met th schizofrenie. Een studie toonde aan dat gezonde broers en zussen van patiënten met COS de cerebrale grijze stof hadden verminderd in hetzelfde patroon als bij de patiënten.

Onderzoek van patiënten van het National Institute of Mental Health met het begin van schizofrenie vóór de leeftijd van 13 jaar onthulde een percentage van 10% van cytogenetische afwijkingen. Bepaalde genoommutaties zijn ook significant in verband gebracht met EOS, waaronder 1q21.1, 15q13.3 en 22q11.2 deletiesyndroom, en zouden 0,5% -1% van de gevallen kunnen uitmaken. Bovendien werden associaties met verschillende schizofreniegevoeligheidsgenen in cohorten van volwassen patiënten gerepliceerd in de schizofreniepatiënten met aanvang in de kindertijd, waaronder DAOA, NRG1, DTNBP1 en GAD1. Een onderzoek onder Han-Chinese patiënten wees uit dat het gen rs139887 in SOX10 geassocieerd is met mannen met vroeg optredende schizofrenie. Een andere studie onder 385 Han-Chinese patiënten vond een specifiek polymorfisme in de serotonine 2A-receptor om “vatbaarheid voor schizofrenie te verlenen op jonge leeftijd”. Zeldzame genetische variaties op miRNA (betrokken bij de ontwikkeling van de hersenen) bleken 50% vaker voor te komen bij patiënten met vroeg beginnende schizofrenie dan bij de controlepopulatie. Er was ook een overmaat aan nieuwe varianten van het aantal kopieën die bekende genen bij patiënten overlapten of verstoorden. vergeleken met de niet uitgezonden ouderlijke “controle” chromosomen. Een gepubliceerde casestudy in Boston onthulde twee patiënten die schizofrenie ontwikkelden vóór de leeftijd van 7 jaar die beide kopieaantal varianten hadden op 16p13.11, een locus geassocieerd met zowel volwassen beginnende schizofrenie als autismespectrumstoornis.

Een onderzoek onder 177 patiënten in Zweden vond een grotere globale DNA-hypomethylering (die genetische instabiliteit overbrengt) in leukocyten van patiënten met schizofrenie in vergelijking met controles, waarbij deze bevinding nog meer uitgesproken was bij patiënten met vroege schizofrenie. {ref204-ONGELDIGE REFERENTIE} Er zijn studies gaande om de correlatie van DNA-methylatie en geslachtsverschillen bij vroege schizofrenie te onderzoeken.

Neurologische en neuroanatomische afwijkingen

Verschillende onderzoeken hebben complicaties beschreven tijdens zwangerschap en bevalling bij volwassenen die vervolgens schizofrenie ontwikkelen. De combinatie van genetisch risico en bewijs van verworven schade heeft een neurologische ontwikkelingstheorie gesuggereerd met vroege CZS-afwijkingen die bijdragen aan een verhoogde kwetsbaarheid voor schizofrenie later in het leven. Een toename van kleine dysmorfe kenmerken suggereert prenatale problemen. Er werd aangetoond dat een toename van hypoxie-gerelateerde complicaties de kans op het ontwikkelen van eerder optredende schizofrenie vergroot.

De neuroanatomie van personen met COS is onderzocht door middel van neuroimaging. Net als bij volwassenen met schizofrenie, was de meest consistente bevinding vergroting van de laterale ventrikels. Hoewel statisch bij volwassenen, evolueren de afwijkingen in de hersenmorfologie tijdens de adolescentie. De mogelijkheid van een neurodegeneratief proces is aan de orde gesteld maar ook in twijfel getrokken.

De literatuur heeft een boeiend verhaal onthuld over tekorten aan grijze stof bij personen met COS. In het bijzonder toonden Rapoport et al aan dat adolescenten met schizofrenie significant grotere afnames vertonen in frontale en temporale grijze stof volumes dan die waargenomen bij gezonde controles van dezelfde leeftijd (zie de afbeeldingen hieronder). De onderzoekers ontdekten bovendien dat de kinderen met schizofrenie meer corticale grijze stofverlies hadden dan kinderen met voorbijgaande psychose.

Greenstein et al. meldde dat het verlies van corticale dikte bij schizofrenie met aanvang in de kinderjaren met de leeftijd lijkt te lokaliseren in prefrontale en temporale gebieden die worden gezien bij patiënten met schizofrenie op volwassen leeftijd, ongeacht de medicatie. Een andere studie toonde aan dat schizofreniepatiënten met aanvang in de kindertijd die voldeden aan de criteria voor remissie een dikkere grijze stof hadden in de prefrontale, temporale en pariëtale cortex vergeleken met niet-remmers, wat een mogelijke relatie suggereert tussen hersenplasticiteit en prognose.

De Edinburgh High-Risk Study suggereerde dat bij proefpersonen met een hoog risico (gedefinieerd als proefpersonen die ten minste 2 naaste familieleden met schizofrenie hadden) de overgang van kwetsbaarheid naar psychose voorafgegaan kan worden door verkleining en verslechtering van de functie van de temporale kwab.

In een systematische review en meta-analyse van 66 artikelen waarin het hersenvolume bij patiënten met een eerste psychotische episode werd vergeleken met het volume bij gezonde controles, suggereerde meta-analyse dat de hele hersenen en hippocampus volume verminderd en dat ventriculaire volume is verhoogd bij getroffen patiënten in vergelijking met gezonde controles. Bovendien toonden magnetische resonantiescans van de hersenen die werden verkregen bij proefpersonen met schizofrenie in de kindertijd, hun niet-psychotische volledige broers en zussen, en bijpassende gezondheidsvergelijkingspatiënten tussen de leeftijd van 10 en 29 jaar die de totale, linker en rechter hippocampale volumes maten, dat patiënten met aanvang in de kindertijd schizofrenie had een vaste afname in hippocampale volumes in vergelijking met niet-psychotische broers en zussen en gezondheidsvergelijkingsonderwerpen. Bovendien werden geen significante volumetrische of trajectverschillen opgemerkt tussen niet-psychotische broers en zussen en gezonde proefpersonen. Daarom kan een verminderd hippocampusvolume een tussenliggend ziektefenotype vertegenwoordigen.

Een studie van broers en zussen van patiënten met schizofrenie in de kindertijd vond een verband tussen volumetrische verschillen tussen de rechter superieure frontale gyrus en het cerebellum en late leerprestaties bij de weersvoorspellingstaak ( een test van het leren van cognitieve vaardigheden). De auteurs suggereerden dat sommige van deze volumetrische afwijkingen mogelijk potentieel endofenotype voor schizofrenie zijn. Ze suggereerden dat het genetische risico “het duidelijkst was tijdens de adolescentie”, aangezien deze afwijkingen normaliseerden naarmate de broers en zussen volwassen werden.

Studies van niet-psychotische broers en zussen van schizofreniepatiënten met aanvang in de kindertijd hebben een patroon van prefrontale en temporale grijze stof-tekorten op jonge leeftijd laten zien die lijken te normaliseren tegen de tijd dat de proefpersonen de late adolescentie bereiken . Deze resultaten werden gerepliceerd door Mattai et al., Die ook aantoonden dat niet-psychotische broers en zussen van schizofreniepatiënten in de kindertijd vroege grijze stof-tekorten hebben die in de loop van de tijd verbeteren, wat suggereert dat de late adolescentie een kritieke tijd kan zijn voor de grootste lokalisatie van tekorten bij probands of normalisatie bij niet-psychotische broers en zussen.

In een onderzoek naar het striatale volume en de vorm werden patiënten met schizofrenie vanaf hun kindertijd, hun broers en zussen en gezonde controles vergeleken. Ze ontdekten dat patiënten met schizofrenie bij het begin van de kinderjaren subregionale striatale vormverschillen vertoonden, met name een verplaatsing naar binnen van het voorste deel van de striatale kop en een verplaatsing naar buiten bij het achterste deel van de striatale kop. Broers en zussen van deze patiënten vertoonden deze vormvariaties ten minste gedeeltelijk .Deze bevindingen zijn van bijzonder belang als “trajecten van het striatale hoofdproject uitgebreid tot de prefrontale cortex”, die afwijkingen in de corticale dikte laten zien bij patiënten met schizofrenie in de kindertijd.

Studies van witte stof connectiviteit bij schizofrenie met aanvang in de kinderjaren hebben afwijkingen gevonden in de linker en rechter cuneus (occipitale lob, visuele cortex) bij zowel patiënten met schizofrenie als bij kinderen, en hun broers en zussen, hoewel ze geen statistisch significante correlatie konden vinden tussen deze afwijkingen en de ernst van klinische symptomen Een andere studie van afwijkingen in de witte stof stelde afwijkingen van de linker inferieure longitudinale fasciculus en de linker inferieure fronto-occipitale fasciculus voor als mogelijke biomarkers van kwetsbaarheid voor het ontwikkelen van schizofrenie. Een andere studie observeerde tekorten in de groei van witte stof bij niet-psychotische broers en zussen van patiënten met schizofrenie in de kindertijd, maar deze tekorten normaliseerden met de leeftijd.

In een studie waarin MRI-gegevens werden onderzocht, werd gevraagd of abnormale corticale rijping beperkt was tot ontwikkelingsmodules in de hersenen. Ze ontdekten dat patiënten met schizofrenie met aanvang in de kinderjaren “veranderde rijpingstrajecten van corticale gebieden” hadden die betrokken waren bij de cingulo-fronto-temporale ontwikkelingsmodule.

In één studie werden patiënten gevonden met aanvang in de kindertijd schizofrenie vertoonde “vertraagde rijping van occipitotemporale connectiviteit, waarbij onaangetaste broers en zussen een milder fenotype vertoonden.” Deze vertraging normaliseerde bij de niet-aangedane broers en zussen halverwege de adolescentie en normaliseerde bij de patiënten met schizofrenie in de kindertijd tegen de vroege volwassenheid. Occipitotemporale connectiviteit is geassocieerd met de inferieure longitudinale fasciculus, waarbij ontwikkelingsvertragingen geassocieerd kunnen zijn met hallucinaties.

Patiënten bij wie schizofrenie in de kindertijd was vastgesteld, bleken een verminderde sterkte van functionele connectiviteit op korte afstand te hebben, hoewel “langere anatomische afstanden relatief normaal waren in de COS-groep.” De auteurs van die studie vonden dat dit consistent was met het idee van “‘ over-snoeien ’van korte-afstandsverbindingen” bij schizofrenie bij kinderen.

Bij het bestuderen van werkgeheugennetwerken werd gevonden dat patiënten met de diagnose schizofrenie in een vroeg stadium een vergelijkbaar abnormaal patroon van dorsolaterale prefrontale cortexconnectiviteit vertoonden als volwassenen bij wie schizofrenie werd vastgesteld.

Schizofrenie bij kinderen. Vroege en late grijze stof-tekorten bij schizofrenie. Gebieden met verlies van grijze stof, weergegeven in rood en geel, verspreid van achteren naar voren (rechts naar links) over 5 jaar in samengestelde MRI-scangegevens van 12 tieners met schizofrenie in de kindertijd, beginnend op de leeftijd van 14 (links). Rood en geel geven gebieden met groter verlies aan. Bron: Paul Thompson, MD, UCLA, Laboratory of Neuroimaging. NIMH-mediabestand.

Schizofrenie bij kinderen. Verlies van grijze stof. Samengestelde MRI-scangegevens die gebieden met verlies van grijze stof over 5 jaar laten zien, waarbij 12 normale tieners (links) en 12 tieners met schizofrenie in de kindertijd worden vergeleken. Rood en geel geven gebieden met groter verlies aan. De voorkant van de hersenen is aan de linkerkant. Bron: Paul Thompson, MD, UCLA, Laboratory of Neuroimaging. NIMH-mediabestand.

Cannabisgebruik

Bewijs uit 6 longitudinale onderzoeken in 5 landen toonde aan dat regelmatig cannabisgebruik een verhoogd risico op schizofrenie voorspelt diagnose of het melden van symptomen van psychose.

Uit een onderzoek bleek dat 74% van de proefpersonen met stoornissen in het cannabisgebruik al een cannabisgebruiksstoornis had voordat er positieve psychotische symptomen optraden. Deze proefpersonen waren overwegend mannelijk, jonger bij aanvang van de studie, hadden een vroegere leeftijd bij het begin van positieve symptomen, minder opleidingsniveau, een lagere zelf-sociaaleconomische status, betere sociale aanpassing aan premorbide jeugd, een trend naar slechtere premorbide academische aanpassing bij kinderen, minder motorische afwijkingen , maar ernstiger hallucinaties en wanen.

In de multivariate analyse echter alleen mannelijk geslacht, slechtere sociaaleconomische status, betere premorbide sociale aanpassing in de kindertijd en ernstiger positieve symptomen bij aanvang van de studie werden geassocieerd met een levenslange geschiedenis van cannabisgebruiksstoornis. De auteurs concludeerden dat, hoewel cannabisgebruik voorafgaat aan het begin van de ziekte bij de meeste patiënten, er geen significant verband bestaat tussen het begin van de ziekte en stoornissen in het cannabisgebruik die niet werd verklaard door demografische en klinische variabelen.

Desalniettemin gebruikte een ander onderzoek het schema voor affectieve stoornissen en schizofrenie voor schoolgaande kinderen (K-SADS) om een mogelijk verband te beoordelen tussen cannabisgebruik, traumatische gebeurtenissen en psychotische symptomen tijdens de adolescentie. Cannabisgebruik en kindertrauma waren significant geassocieerd met het risico op het ervaren van psychotische symptomen.Wanneer cannabisgebruik en kindertrauma zich bij dezelfde patiënt voordeden, nam het risico op psychotische symptomen toe boven het risico van een van beide factoren alleen. Slechts 14 deelnemers aan het onderzoek meldden echter psychotische symptomen te ervaren. Daarom moeten deze bevindingen worden gerepliceerd.

In een onderzoek uit 2012 werden T1-gewogen MRIs verkregen van adolescenten met eerder optredende schizofrenie (EOS), cannabisgebruiksstoornissen (CUD), EOS plus CUD en gezonde controles. In de EOS-groep en de CUD-groep had de linker bovenste pariëtale regio kleinere grijze stofvolumes in vergelijking met gezonde controles. De gecombineerde EOS / CUD-groep vertoonde vergelijkbare bevindingen, maar er werd geen additief effect gevonden. Niettemin had de gecombineerde EOS / CUD-groep kleinere grijze stofvolumes in de linker thalamus in vergelijking met de CUD en gezonde controlegroepen.

Cannabisgebruik in de vroege adolescentie in combinatie met een specifieke genetische kwetsbaarheid kan een risicofactor zijn voor de ontwikkeling van schizofrenie.

A Literatuuronderzoek uit 2015 concludeerde dat “cannabis het beloop van psychose verandert door een vroeg begin van de ziekte te veroorzaken bij een kwetsbare jeugdpopulatie.” Hoewel er meerdere theorieën werden opgemerkt over hoe dit zou kunnen gebeuren – drugsmisbruik dat psychiatrische stoornissen beïnvloedt, psychiatrische stoornissen die drugsmisbruik beïnvloeden, onafhankelijke en elkaar uitsluitende processen – hebben ze afgezien van het toeschrijven aan één bepaald mechanisme.

Trauma in de vroege kinderjaren

Zoals eerder vermeld, is trauma in de vroege kinderjaren gecorreleerd met psychotische symptomen in de kindertijd. Uit een onderzoek bleek dat 93,1% van de patiënten met schizofrenie op jonge leeftijd “tijdens de kindertijd ongunstige gebeurtenissen had meegemaakt” 46,9% had “traumatische gebeurtenissen meegemaakt”.

In het bijzonder hebben Arsenault et al. gegevens verkregen uit de Environmental Risk longitudinal Twin Study, waarin moeders werden geïnterviewd toen hun kinderen 5, 7, 10 en 12 jaar oud waren. kinderen hadden te maken gehad met mishandeling door een volwassene, pesten door leeftijdsgenoten of betrokkenheid bij een ongeval. Toen de kinderen 12 jaar oud waren, werd hen gevraagd naar ervaringen met pesten en psychotische symptomen. Kinderen die mishandeld werden door een volwassene of pesten door leeftijdsgenoten hadden meer kans om psychotische symptomen te melden op de leeftijd van 12 jaar dan kinderen die geen mishandeling ervoeren. De bevinding van een hoger risico op psychotische stoornissen werd waargenomen, ongeacht of deze gebeurtenissen zich vroeg in het leven of later in de kinderjaren voordeden. Bovendien bleef deze bevinding significant wanneer seks, sociaaleconomisch deprivatie, internaliserende of externaliserende problemen, de genetische aanleg van kinderen om psychose te ontwikkelen en het IQ werden gecontroleerd.

Verder werd een prospectieve cohortstudie o f 12-jarige kinderen beoordeelden het risico op psychotische symptomen met behulp van het Psychosis-like Symptoms Interview. Kinderen die op 8 en / of 10 jaar het slachtoffer waren geworden van pesten, onafhankelijk van eerdere psychopathologie, tegenslagen in het gezin of het IQ van het kind, hadden een tweevoudige toename van het risico op psychotische symptomen. Het risico nam toe wanneer het slachtofferschap chronisch of ernstig was.

Infecties

Een studie vond ook een verband tussen virale CZS-infecties en latere psychoses. Specifiek werd een nationaal cohort van kinderen geboren tussen 1973-1985 gevolgd door het gebruik van Zweedse nationale registers om het verband vast te stellen tussen CZS-infecties op de leeftijd van 0-12 jaar en opnames voor niet-affectieve psychotische aandoeningen vanaf de 14e verjaardag (N = 2269). Er was een licht verhoogd risico op niet-affectieve psychotische aandoeningen geassocieerd met virale CZS-infecties, evenals schizofrenie. Er was geen verhoogd risico met betrekking tot bacteriële infecties. Blootstelling aan het bofvirus of cytomegalovirus werd in verband gebracht met latere psychose. Verder onderzoek naar deze correlatie is echter nodig.

Immunologie

Sommigen richten hun aandacht op immunologische markers als potentiële biomarkers van schizofrenie, sommigen werken zelfs aan het vinden van een oorzakelijk verband tussen immuunprocessen en schizofrenie. Een van deze onderzoeken impliceerde een auto-immuuncomponent van schizofrenie, waarbij werd opgemerkt dat bloedplaatjes-geassocieerde auto-antilichamen (PAA) verhoogd zijn bij patiënten met schizofrenie in de kindertijd in vergelijking met een groep kinderen met de diagnose gedragsstoornis. De auteurs van deze studie stelden voor om PAA te meten als een mogelijke diagnostische biomarker voor schizofrenie bij kinderen. Een andere studie vond een statistisch significante correlatie tussen negatieve symptomen van vroeg optredende schizofrenie en IL-4- en IL-10-niveaus.

Neurotransmitters en schizofrenie

De meeste psychologische, farmacologische en neuroimaging-onderzoeken van schizofrenie bij de kindertijd hebben een disfunctie in de prefrontale cortex en het limbisch systeem gesuggereerd. De neurotransmitter die betrokken is bij de pathofysiologie van schizofrenie is dopamine.Medicijnen die de dopaminerge activiteit verhogen, kunnen een schizofreniforme psychose veroorzaken, en medicijnen die postsynaptische D2-receptoren blokkeren, helpen de symptomen van schizofrenie te verlichten.

Andere neurotransmitters kunnen ook betrokken zijn bij de pathofysiologie van schizofrenie. Glutamaat is gedeeltelijk gebaseerd op de productie van psychotische symptomen door fencyclidine en de aanwezigheid van N-methyl-D-aspartaat (NMDA) receptordisfunctie. Serotonine kan belangrijk zijn. De nieuwe atypische antipsychotica hebben prominente serotonerge effecten. Voorlopige studies suggereren dat gamma-aminoboterzuur (GABA) belangrijk kan zijn. N-acetylaspartaat kan ook een rol spelen, aangezien een studie lagere niveaus vond in de prefrontale cortex en thalamus bij patiënten met vroeg optredende schizofrenie. Deze niveaus reageerden en normaliseerden na zes maanden behandeling met atypische antipsychotica.

Diverse mogelijke etiologieën

Er is geen enkele etiologie geïdentificeerd voor schizofrenie bij het begin van de kindertijd, en waarschijnlijk is het multifactorieel. Als zodanig proberen velen mogelijke oorzaken, bijdragende factoren of biomarkers te identificeren die verband houden met schizofrenie bij het begin van de kindertijd.

In een onderzoek onder patiënten in een Nigeriaans tertiair zorgcentrum, patiënten met een psychose met aanvang in de kindertijd versus een psychose met aanvang in de adolescentie hadden meer kans op moeders die ziek waren tijdens de zwangerschap of de zuigelingentijd. De auteurs suggereerden dat ziekte van de moeder een relevant onderdeel kan zijn van schizofrenie bij kinderen. Een andere studie onderzocht een mogelijk verband tussen schizofrenie met vroege aanvang en kleincellige longkanker bij de moeder. Die auteurs vermoedden een verband vanwege het potentieel prodromale aspect van de auto-immune aard van kleincellige longkanker. Hun steekproefomvang was klein, maar ze vonden wel een statistisch significant verband tussen de twee.

Een andere studie keek naar het effect van oxidatieve stress op de pathogenese van schizofrenie. De auteurs van het onderzoek ontdekten dat de totale antioxidantstatus significant geassocieerd was met de cognitieve functie bij aanvang van de psychose (lage totale antioxidantstatus wordt geassocieerd met lagere cognitieve prestaties).