De etiologie van deze zeldzame ziekte is onbekend; de pathogenese is echter auto-immuun. Het bewijs voor een auto-immuun etiologie omvat pathologische bevindingen van infiltrerende T-cellen, de aanwezigheid van antigeen-antilichaamcomplexen in aangetast kraakbeen, cellulaire en humorale reacties tegen collageen type II en andere collageenantigenen, en de observatie dat immunosuppressieve behandelingen de ziekte het vaakst onderdrukken.
Humorale respons
De specificiteit van auto-immuunletsel aan kraakbeenweefsel heeft ertoe geleid dat onderzoekers de hypothese hebben getest dat een kraakbeenspecifiek auto-antilichaam centraal staat in de pathogenese van recidiverende polychondritis. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat circulerende antilichamen tegen kraakbeenspecifieke collageentypen II, IX en XI aanwezig zijn bij 30% -70% van de patiënten met recidiverende polychondritis. Onderzoekers hebben ontdekt dat antilichamen tegen type II collageen aanwezig zijn tijdens episodes van acute recidiverende polychondritis en dat de niveaus correleren met de ernst van de episode.
Behandeling met prednison is geassocieerd met een afname van antilichaamtiters. Aangenomen wordt dat antilichamen tegen collageentypen I, II en III het gevolg zijn van vernietiging van kraakbeen; er is voorgesteld dat antilichamen worden gevormd als een primaire gebeurtenis bij recidiverende polychondritis. Anticollageen type II-antilichamen zijn echter niet specifiek voor recidiverende polychondritis; ze zijn geïdentificeerd bij andere artritiden, zoals reumatoïde artritis (RA). De epitoopspecificiteit van de antilichamen bij recidiverende polychondritis verschilt van die bij RA, wat verschillende mechanismen voor vorming en pathofysiologische rollen suggereert.
Auto-antilichamen tegen kleine kraakbeenspecifieke collagenen (dwz type IX en XI) zijn beschreven. Ze worden vaker gevonden in verband met antilichamen tegen type II collageen bij patiënten met recidiverende polychondritis. Bovendien waren de niveaus van antilichamen tegen matriline 1, een extracellulair matrixeiwit dat voornamelijk tot expressie komt in tracheale kraakbeen, significant hoger bij patiënten met recidiverende polychondritis, vooral bij patiënten met ademhalingssymptomen, dan bij patiënten met Wegener granulomatosis, systemische lupus erythematosus of RA en bij patiënten met gezonde controles.
De meeste patiënten met recidiverende polychondritis hadden hoge titers van antifoetale kraakbeenantistoffen tijdens de vroege acute fase. De antifoetale kraakbeenantistoffen werden gevonden bij 6 van de 9 patiënten en slechts 4 (1,5%) van de 260 patiënten met RA, uitsluitend bij een langdurige ziekte. Een rapport van recidiverende polychondritis bij de pasgeborene van een moeder met recidiverende polychondritis suggereert dat antilichamen die de placenta passeren noodzakelijk en voldoende zijn om het volledige klinische syndroom op te wekken.
Met behulp van proteomisch toezicht om te identificeren alomtegenwoordige cellulaire eiwitten bij patiënten met recidiverende polychondritis, identificeerden onderzoekers 5 eiwitten die mogelijk auto-antigenen zijn. Deze omvatten (1) tubuline-alfa alomtegenwoordig / 6, die als familie de belangrijkste componenten in microtubuli zijn; (2) vimentine, een intermediair filamenteiwit; (3) alfa-enolase; (4) calreticuline, een Ca2 + -bindende chaperonne die onmisbaar is voor de hartontwikkeling; en (5) colligin-1/2. Alles behalve tubuline-alfa zijn beschreven als auto-antigenen bij andere auto-immuunziekten (bijv. RA, gemengde bindweefselziekte, ziekte van Behçet). Hoewel auto-antilichamen tegen tubuline-alfa zijn gemeld bij andere auto-immuunziekten, worden immunoglobuline G (IgG) -antistoffen tegen tubuline-alfaketens zelden gerapporteerd en kunnen deze diagnostische waarde hebben bij personen met recidiverende polychondritis.
Cellulaire respons
Hoewel een inflammatoir infiltraat van lymfocyten en neutrofielen het dominante histopathologische kenmerk is van recidiverende polychondritis, is er weinig aandacht besteed aan de mogelijke rol van cellulaire immuunresponsen in deze toestand. De associatie van recidiverende polychondritis met HLA-DR4 suggereert ook een auto-immuunpathogenese. Personen met HLA-DR4 bleken een relatief risico van 2 te hebben op het ontwikkelen van recidiverende polychondritis. De studies suggereren de rol van genetische factoren bij het bepalen van het risico op het ontwikkelen van recidiverende polychondritis.
Een elegant dubbel-transgeen muismodel levert verder bewijs dat HLA-associaties belangrijk zijn bij de ontwikkeling van recidiverende polychondritis. polychondritis. Het model toonde aan dat meer dan één HLA klasse II-molecuul nodig zou kunnen zijn voor expressie van gevoeligheid. Het model suggereert een belangrijke rol voor celgemedieerde immuunresponsen en biedt een manier om een gedetailleerd begrip van de pathogenese te verwerven.
Natural killer T (NKT) -cellen, lymfocyten die onderscheiden andere T-, B- en natural killer-cellen zijn er in twee varianten: CD4 + en CD4- / CD8-.Antigeen-presenterende cellen presenteren antigeen aan de NKT-cellen via het belangrijkste histocompatibiliteitscomplex-achtige molecuul CD1d. NKT-cellen zijn in aantal en functie verminderd bij verschillende andere auto-immuunziekten, waaronder multiple sclerose, RA, systemische lupus erythematosus, systemische sclerose en type 1 diabetes mellitus.
Onderzoekers hebben gekwantificeerd CD4- / CD8- en CD4 + V-alpha + V-beta11 + NKT-cellen en vonden dat ze afnamen bij patiënten met actieve of rustende recidiverende polychondritis in vergelijking met gezonde controles. Analyse van het uitgescheiden cytokineprofiel en van binding van met alfa-galactosylceramide beladen CD1d aan NKT-cellen suggereert dat CD4 + NKT-cellen een belangrijke rol spelen in de responsiviteit van de T1-helper bij patiënten met recidiverende polychondritis.
Serumniveaus van 17 cytokines van 22 patiënten met recidiverende polychondritis die een klinische opvlamming ervoeren, werden vergeleken met die in controlegroepen van dezelfde leeftijd. Drie van de cytokinen, interleukine 8, macrofaag inflammatoir proteïne 1-alpha en monocyt chemoattractant proteïne-1, bleken significant verhoogd te zijn bij patiënten met recidiverende polychondritis. Alle drie de chemokinen zijn pro-inflammatoir en resulteren in accumulatie en activering van neutrofielen, eosinofielen en monocyten / macrofagen.
Bovendien vond een groep onderzoekers T-cellen gericht tegen collageen type II bij één patiënt. Een T-celkloon werd geïdentificeerd en bleek specifiek te zijn voor een bepaald gebied van het collageen type II-peptide. Dit onderzoek geeft aan dat een T-celreactie op collageen type II een rol kan spelen.
Diermodellen
Muis- en rattenmodellen zijn behulpzaam geweest bij het ophelderen van de auto-immuunoorsprong van recidiverende polychondritis. Immunisatie van ratten met natief rundercollageen type II resulteerde in bilaterale auriculaire chondritis, met histologische bevindingen vergelijkbaar met de bevindingen van menselijke recidiverende polychondritis bij 12 van 88 (14%) ratten. Bovendien ontwikkelden 8 van de 12 ratten artritis. Ernstige auriculaire chondritis ging gepaard met immunofluorescentie-positief voor IgG en C3 in aangetast kraakbeen en met circulerend IgG dat reactief was tegen natief rundercollageen type II.
Immunisatie van een andere stam van ratten met natief kuiken type II collageen werd geassocieerd met auriculaire chondritis, naast de beoogde door collageen geïnduceerde artritis. Biopsiestudies toonden aan dat de weinige auriculaire laesies IgG en C3 bevatten. Antilichamen tegen natief collageen type II werden gevonden in de sera van ratten die auriculaire chondritis ontwikkelden en bij ratten met door collageen geïnduceerde artritis.
Hoewel de meeste gegevens wijzen op kraakbeencollagenen als de immunogenen bij recidiverende polychondritis, wordt immunisatie van ratten met matriline 1, een niet-collagene kraakbeenmatrixeiwit, geassocieerd met de ontwikkeling van een klinisch syndroom dat lijkt op relapsing. polychondritis. Het syndroom verschilde significant van het collageenimmunisatieziektemodel doordat voornamelijk de luchtpijp, het neuskraakbeen en de nieren werden aangetast en de gewrichten en oorschelpen gespaard bleven. Matrilin 1 wordt in de hoogste concentraties aangetroffen in het tracheale kraakbeen en in het neustussenschot, wat waarschijnlijk de waargenomen klinische verschillen verklaart. Matrilin 1 wordt ook aangetroffen in volwassen oorkraakbeen en costochondraal kraakbeen en is afwezig in gewrichtskraakbeen. De aanwezigheid van zowel humorale als cellulaire reacties op matriline 1 is gedetecteerd bij een patiënt met significante betrokkenheid van het auriculaire, nasale en tracheobronchiale kraakbeen en met weinig artritis.
Dezelfde onderzoekers toonden een cruciale rol aan voor B-cellen en C5 bij de inductie van recidiverende polychondritis-achtige symptomen. Bovendien werd onlangs de pathogeniteit van matriline 1-specifieke antilichamen in hun matriline 1-geïnduceerde relapsing polychondritis muismodel erkend. De auteurs merken op dat verder onderzoek nodig is naar de rol van B-cellen, complement en celgemedieerde immuniteit om deze complexe ziekte beter te begrijpen.
Onlangs ontwikkelden transgene muizen die HLA-DQ6a8b tot expressie brachten spontane polychondritis op middelbare leeftijd. Deze aandoening wordt gekenmerkt door auriculaire en nasale chondritis met polyartritis. In tegenstelling tot muizen met door collageen type II geïnduceerde polychondritis, vertonen muizen met spontane polychondritis niet de overweldigende collageen type II immuunrespons en kunnen ze dienen als een beter diermodel voor recidiverende polychondritis.
Andere auto-immuunziekten
De hypothese van een auto-immuun etiologie voor recidiverende polychondritis wordt ook ondersteund door de hoge prevalentie van andere auto-immuunziekten die worden aangetroffen bij patiënten met recidiverende polychondritis . McAdam et al. Rapporteerden dat 25% -35% van de patiënten met recidiverende polychondritis een gelijktijdige auto-immuunziekte had.
Tabel.Auto-immuunziekten gemeld bij patiënten met recidiverende polychondritis (tabel openen in een nieuw venster)
Bovendien hebben verschillende rapporten relapsing polychondritis in verband gebracht met interne maligniteit. Aangenomen wordt dat het in deze gevallen paraneoplastisch is. De onderliggende maligniteit is meestal hematologisch van aard, maar er zijn ook solide tumoren beschreven.
Veranderingen in het darmmicrobioom
Shimizu et al. stellen dat de pathogenese van recidiverende polychondritis een verandering van de darmmicrobiota kan inhouden. Uit hun onderzoek bleek dat het darmmicrobioom bij patiënten met recidiverende polychondritis grotere aantallen microben bevat die propionaat produceren, een vetzuur met een korte keten dat interleukine-10 (IL-10) kan beïnvloeden, waardoor regulerende T (Treg) -celdifferentiatie ontstaat darm-geassocieerde lymfoïde weefsels.
Deze auteurs suggereren dat bij recidiverende polychondritis continue stimulatie van intestinale T-cellen door overmatig propionaat leidt tot de spontane productie van IL-10 en een daaropvolgende refractaire periode van T-cellen. Op zijn beurt kan hyporesponsiviteit van Treg-cellen na activering geassocieerd zijn met productie door PBMC en daaropvolgende chondritis.
onze bevindingen suggereerden dat propionaatproducerende darmmicroben de overhand kregen, wat leidde tot een defecte Treg-celfunctie bij activering bij patiënten met RP. Een verminderde productie van IL10 door Treg-cellen en een verhoogde productie van de inflammatoire cytokine tumornecrosefactor-α TNFα door PBMC kan leiden tot chondritis bij patiënten met recidiverende polychondritis.